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Préambule
Traditionnellement, les sociétés pharmaceutiques se sont appuyées sur les instruments de laboratoire pour réaliser les mesures de COT et répondre aux exigences USP, EP ou JP appliquées à l'eau purifiée et l'eau pour injectable.
Toutefois, grâce aux systèmes de mesure de COT en temps réel, les entreprises ont commencé à tirer parti des avantages de ce système avec des réductions de coût et l'amélioration de la pertinence des données. Les analyseurs en ligne de COT permettent de réallouer les ressources humaines du laboratoire vers des tâches à plus forte valeur ajoutée comme des contrôles critiques de qualité ou le développement de produits, tout en garantissant les aspects réglementaires.
Ce document décrit l'utilisation d’un système automatisé (OASIS ™) qui est utilisé pour effectuer les contrôles de l’appareil et les tests de conformité en vue d'assurer une plus grande fiabilité des résultats. La rapidité et l'efficacité des ces opérations sont possibles par l’emploi de fonctions automatiques.
En outre, ce système peut être utilisé pour capturer un échantillon d'eau en cas d’apparition d’événement et fournir des éléments tangibles permettant de découvrir les causes possibles du problème et apporter de précieuses informations sur l’état de la boucle d’eau. Le risque est réduit au minimum avec l'assurance que l'analyseur fournit toujours des résultats fiables et précis et que l'eau du système atteint le niveau de qualité requis.
Production en temps réel d’eau pharmaceutique
Historiquement, la qualité des produits pharmaceutiques était assurée par les inspections réalisées aux différentes étapes de fabrication et du conditionnement.
Parce que les procédés pharmaceutiques sont conçus à partir des processus de développement produit, ils sont soigneusement déployés pour produire le résultat pharmacologique souhaité. Il reste peu de place pour appliquer des techniques d’ingénierie et améliorer le processus pour établir en temps réel le suivi de la qualité.
Cela amène les procédés à ressembler plus de l'art que de la science avec comme seul objectif de reproduire le résultat et réduire les rejets grâce aux contrôles de la qualité.
Avec l'avènement du Process Analytical Technology (PAT) et de la qualité par la conception (QBD), le souhait est de faire évoluer les procédés pharmaceutiques de l’art vers la science de l’ingénieur incluant les connaissances en matière de réglementation, la mise en place d'un cahier des charges(1).
Le PAT et QBD permettent de développer des méthodes pour comprendre les besoins des procédés et mettre en place les solutions de surveillance des points critiques tout au long du développement et de la fabrication. (Voir figure 1).
Figure 1: Approche du PAT
Le PAT est destiné à soutenir l'innovation et l'efficacité dans le développement pharmaceutique, fabrication, et le contrôle de l'assurance de la qualité. Le cadre du PAT repose sur la compréhension du procédé de fabrication et faciliter l'innovation et prendre les décisions sur les bases des différentes règlementations qu’imposent l'industrie et la FDA (2).
Conformément à la FDA, la pharmacopée américaine (USP 31) est la référence acceptée pour la fabrication de produits pharmaceutiques dans les USA (3). L'USP précise des normes de qualité, de pureté, l'emballage et l'étiquetage pour de nombreux produits pharmaceutiques et ingrédients utilisés dans la fabrication.
Le guide définit deux catégories de qualité d’eau utilisées dans les préparations pharmaceutiques :
- eau purifiée USP (PW)
- eau pour injection (WFI).
L'adoption de l'USP <643>, en 1998, définit l'usage et la mesure de COT dans les eaux USP pharmaceutiques. Les standards USP liés à la mesure de COT ont contribué à harmoniser la surveillance du COT pour toutes les eaux pharmaceutiques, y compris l'adoption de la Pharmacopée Européenne (EP) méthode 2.2.444(4) la Pharmacopée Japonaise XV (2,59) (5).
La plupart des sociétés pharmaceutiques, dans le monde, utilise des analyseurs de laboratoire pour mesurer le COT et répondre aux normes USP, EP et JP.
Cette approche est pertinente et dispose d’un historique pour le suivi de la qualité par inspection. Mais, de nombreux entreprises souhaitent réduire les coûts et améliorer la cohérence et de qualité de fabrication tout en assurant la conformité à la réglementation grâce à la mise en place d'un programme PAT et la mesure en temps réel-centrées en temps.
Les analyses temps réel permettent de recentrer les ressources du laboratoire vers des tâches de contrôle à plus forte valeur ajoutée et vers des activités de développement de nouveaux produits tout en garantissant la conformité aux différentes réglementations(6).
Systèmes de gestion automatiques des étalonnages (OASIS ™)
USP <643> et les autres pharmacopées internationales ont établi des critères d'acceptation pour toutes les mesures de COT en ligne réalisées sur l'eau pharmaceutique. Ces critères sont fondés sur les limites de détection et la capacité de l’analyseur de distinguer le carbone organique du carbone inorganique, mais aussi des tests d’aptitude de l’appareil visant à tester en permanence la technologie de mesure utilisée. Le test d’aptitude du système consiste à comparer la réponse de l'analyseur à un échantillon facile à oxyder (saccharose) avec celle obtenue par un échantillon difficilement oxydable ; la benzoquinone. La relation entre ces mesures doit être périodiquement établie et entrée dans les tolérances définies par le constructeur. En plus de ces tests d’aptitude, il conviendra d'étalonner périodiquement l’analyseur. Chacune de ces procédures implique une comparaison des valeurs mesurées à des valeurs de référence. Ces solutions doivent être soigneusement gérées pour assurer le maintien de la performance de l'analyseur.
Historiquement, l'introduction de ces réactifs exige qu’un opérateur utilise un temps non négligeable pour passer manuellement les différents kits d’étalonnage.
L'appareil devra analyser plusieurs fois chacun des kits pour garantir des résultats significatifs. Ce processus est long et reste sujet à d’éventuelles erreurs de manipulation.
Il existe aujourd’hui une technologie éprouvée largement utilisée dans l’industrie pharmaceutique permettant d’éviter les erreurs de saisie (8).
Cette technologie utilise les étiquettes RFID (intégrant un microprocesseur et une antenne).
L’étiquette RFID (7) contient toutes les informations liées à la mesure comme la nature du produit, la concentration, le numéro de lot ainsi que la date d’expiration.(figure 4)
Lorsque l'étiquette RFID est alignée avec le lecteur, les données sont automatiquement transférées à l'analyseur, éliminant la nécessité d’une action de l’opérateur.
La seule opération demandée à l’opérateur est l’utilisation de l’écran tactile.(figure 5)
Ces deux technologies combinées réduisent considérablement le temps et les erreurs liées aux
saisies manuelles des données. Il garantit également à ce que les kits d’étalonnage soient correctement positionnés à l’emplacement désigné. Lorsque le réactif est utilisé, la quantité de produit consommé est gérée et l’information est entrée sur l’étiquette de la bouteille évitant ainsi la réutilisation de celle-ci et donc un risque de contamination. Grâce à ces tests automatiques, les délais et les coûts associés sont considérablement réduits, libérant ainsi les opérateurs pour effectuer des tâches à plus forte valeur ajoutée. (Table 1)
Vérification
Système automatisé – RFID 31 minutes
Cartouche 165 minutes
Vérification manuelle 80 minutes
Etalonnage
Système automatisé- RFID 62-75 minutes
Cartouche 270 minutes
Manuel 180-270 minutes
Tests d’aptitude (suitability tests)
Système automatisé - RFID 49-52 minutes
Cartouche 180-240 minutes
Système manuel 120-180 minutes
Table 1
Bénéfices du PAT
La mise en place du PAT dans les procédés pharmaceutiques offre un certain nombre d’avantages:
• Meilleure compréhension du procédé grâce à la prévention et au contrôle des paramètres critiques.
• Alternative pour prouver la validation avec une garantie forte de la qualité à chaque lot fabriqué.
• Apprentissage permanent via la collecte de données et son analyse.
• Application des approches de gestion de risque.
• Surveillance en mode continu de la qualité.
• Système plus simple à gérer et à mettre en place.
1. Final Report, “Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century – A Risk-based Approach,”
September 2004 , http://www.fda.gov/cder/gmp/gmp2004/CGMP report final04.pdf.
2. Guidance for Industry, “PAT – A Framwork for Innovative Pharmaceutical Development,
Manufacturing, and Quality Assurance.” September 2004,
http://www.fda.gov/cder/guidance/6419fnl.pdf.
3. United States Pharmacopeia, USP 31–NF 26, The Official Compendia of Standards,
USP <643> Total Organic Carbon, November, 2007.
4. European Pharmacopoeia “Method 2.2.44 – Total Organic
Carbon in Water for Pharmaceutical Use”, European Pharmacopoeia Commission.
5. The Japanese Pharmacopeia Fifteenth Edition, “2.59 – Test for Total Organic Carbon”,
March 2006
6. Cohen, N., Godec, R. “Automated Release of Water Using On-line TOC Analysis and
FDA Risk Based cGMP Inspection and PAT Principles,” Pharmaceutical Engineering,
Jan/Feb 2005, Vol 25 No 1.
7. Cohen, N., Stange T., “How Smart is Your On-line TOC Analyzer,” Pharmaceutical
Engineering, Jan/Feb 2008.
8. Thomas, P., “RFID, Battling the Elements,” Pharmaceutical Manufacturing, Jun. 2006.
9. Watts, C., “PAT – A framework for Innovative Pharmaceutical Development
Manufacturing and Quality Assurance”, FDA/RPSGB Guidance Workshop, Dec. 14,
2004.
10. Collentro, W.V., Pharmaceutical Water: System Design, Operation and Validation, Boca
Raton, FL: CRC Press LLC, 1999, p. 38.
Auteur
Steven Smith est responsable produit chez Hach Lange, basé à Loveland, CO USA.
Il est responsable du développement des analyseurs de COT et supervise l’activité des analyseurs de COT de marque ANATEL chez Hach Lange.
Contact
Hach Lange
33 rue du Ballon
93165 NOISY LE GRAND
Tél : 33 (0)1 48 15 68 70
Fax : 33 (0)1 48 15 80 00
www.hach-lange.fr
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