La théorie

Cette ligne directrice des BPF précise qu’il est nécessaire lors de la mise en place d’un nouvel équipement ou d’une nouvelle installation de respecter cinq étapes. Un plan directeur de qualification / validation détaille ces étapes pour permettre une planification et un suivi efficace.

Le cahier des charges de l’utilisateur (CCU)
Les BPF établissent que les spécifications concernant les utilités doivent être définies dans un CCU et/ou une description fonctionnelle. La ligne directive demande aussi que les éléments essentiels relatifs à la qualité soient intégrés à ce stade, et tout risque associé aux BPF doit être réduit à un niveau acceptable. Le CCU est donc le point de référence tout au long du cycle de validation.

La qualification de conception
Les BPF déclarent que la qualification de la conception (QC) est l’élément suivant dans le processus de qualification des équipements, des installations, des utilités ou des systèmes où la conformité de la conception avec les BPF doit être démontrée et documentée. Les exigences formulées dans les cahiers des charges de l’utilisateur doivent être vérifiées pendant la qualification de la conception.

La qualification d’installation (QI)
Les BPF définissent que la QI doit comporter au moins les éléments suivants :

1. Vérification de l’installation correcte des composants, de l’instrumentation, des équipements, des canalisations et des utilités par rapport aux schémas techniques et aux spécifications.
2. Vérification de la conformité de l’installation par rapport aux critères prédéfinis.
3. Collecte et regroupement des instructions de fonctionnement, de mise en œuvre, et des exigences de maintenance du fournisseur.
4. Étalonnage des instruments.
5. Vérification des matériaux de construction.

La qualification opérationnelle (QO)
Les BPF demandent à ce que la QO comporte au moins les éléments suivants :

1. Tests développés à partir des connaissances des procédés, des systèmes et des équipements pour garantir que le système fonctionne bien comme prévu.
2. Tests confirmant les limites supérieures et inférieures d’utilisation, et/ou les conditions définissant le pire cas (“worst case”).

La qualification de performance (QP)
Les BPF attendent de la part des industriels que la QP doive comporter au moins les éléments suivants :

1. Tests utilisant les matériaux de production, des substituts qualifiés ou un produit de simulation présentant un comportement équivalent dans des conditions de fonctionnement normales avec les tailles de lots correspondant au pire cas. La fréquence d’échantillonnage utilisée pour confirmer le contrôle du procé- dé doit être justifiée.
2. Les tests doivent couvrir la gamme de fonctionnement du procédé visé, sauf s’il existe des preuves documentées issues des phases de développement qui confirment les gammes opérationnelles.

De la théorie à la pratique

L’industriel se trouve donc confronté à une ligne directrice contenant des exigences “théoriques” auxquelles il faut répondre par des actions pratiques. Et pour ce faire, il devra interpréter ce texte tout en tenant compte des contraintes de la vie réelle.

Le Cahier des Charges de l’Utilisateur (CCU) et la qualification de conception
Ces deux étapes sont essentielles afin de poser puis de vérifier les besoins industriels en termes :

• de techniques d’obtention de l’eau purifiée,
• des capacités de production,
• des points de prélèvements (points d’utilisation et de prélèvements). L’identification de ces points doit être réalisée par l’uti- lisation d’analyse de risques. (Outil favori du dernier guide des BPF – voir la partie III – ICH Q9),
• de la démarche qualité sont respectés.

Pour identifier les points techniques à prendre en considération, on peut se baser sur une fiche disponible sur le site de l’ANSM(2). Cette fiche technique n°1 répertorie l’ensemble des points à prendre en compte pour des boucles d’eau purifiée lors de la demande d’ouverture d’établissement. La liste des points à vérifier est suffisamment précise pour avoir une idée claire des éléments à maîtriser. Ces deux étapes ne sont donc pas des plus difficiles à suivre puisque l’ANSM a mis à disposition une “check list”.

Il faut toujours garder en mémoire que si les besoins utilisateurs sont bien définis à la base, les étapes de qualification seront d’autant plus faciles à élaborer, à mettre en place et à suivre.

La qualification d’installation
Cette étape reprend l’ensemble des éléments qui sont répertoriés dans le cahier des charges de l’utilisateur et de la qualification de conception lors de la mise en place de la boucle au sein de l’unité de production. Il faudra revoir les points détaillés dans les deux premiers documents et s’assurer que l’installation répond aux besoins de l’utilisateur et notamment le respect des matières utilisées.

La qualification opérationnelle
L’industriel lors de cette étape doit vérifier que le système de traitement d’eau et la boucle de distribution ont un fonctionnement conforme à l’attendu. Cela se traduit par des tests en grandeur nature et notamment sur la capacité de l’installation à fournir la quantité d’eau indispensable à la production des médicaments. La qualité de l’eau devra également être vérifiée aux différents points de prélèvements. Les pharmacopées (européenne, américaine et/ou japonaise) fournissent les critères d’acceptation à suivre.

La qualification de performance
Pour la qualification de performance, l’industriel doit imaginer un plan qui mettra l’installation sous surveillance sur une période de temps donnée. Les BPF ne précisent rien sur les tests à effectuer ni sur la durée de la surveillance. Une fois encore, il faudra chercher des informations ailleurs que dans le guide des BPF. Des recommandations sur les tests sont fournies dans le document “Qualification des systèmes de traitement et de distribution de l’eau à usage pharmaceutique”⁽³⁾ de la SFSTP⁽⁴⁾. Les tests décrits sont répartis en 3 phases (voir tableau 1) :

• Pour la phase 1 considérée comme celle de “démarrage”, les tests sont réalisés sur une période de 4 semaines. L’eau purifiée est prélevée tous les jours à tous les points d’utilisation. Cette eau n’est pas utilisée en production. L’eau potable n’est prélevée qu’une seule fois dans la semaine. (voir tableau 2)
• Pour la phase 2 appelée phase de “surveillance rapprochée”, les tests peuvent être identiques à ceux de la phase 1 c’est‐à‐dire 4 semaines. L’eau purifiée est prélevée tous les jours à tous les points d’utilisation. Les paramètres sont donc les mêmes que ceux de la première phase mise à part le fait que pendant cette seconde phase l’eau peut être utilisée en production. Comme pour la phase 1, l’eau potable n’est prélevée qu’une seule fois dans la semaine. (voir tableau 2)
• Pour la phase 3 la durée est usuellement de un an. Cette période permet d’évaluer les fluctuations saisonnières. De manière pratique, les prélèvements des différents points d’utilisation répertoriés sont répartis dans la semaine pour que l’ensemble des points soient prélevés au moins une fois par semaine. Pendant cette phase l’eau distribuée peut être utilisée en production. Comme pour les deux premières phases, l’eau potable n’est prélevée qu’une seule fois dans la semaine (cf. tableau 3 et 4).

L’enclenchement de ces trois phases peut être schématisé comme suit :

Chaque phase se termine par un rapport de qualification de performance intermédiaire. Et afin de pouvoir déclarer le résultat de la qualification de performance conforme aux attentes, aucune anomalie critique ou bloquante ne doit être observée lors des tests des différentes phases de qualification de performance.

Le tableau 1 n’est qu’un exemple de planning qui peut être ajouté au plan directeur de validation/qualification pour bien établir les prélèvements pendant les phases 1 et 2 de la qualification de performance.

Les tableaux 3 et 4 sont des modèles utilisables pour le plan de prélèvement pour la phase 3.

Le tableau 4 est un modèle d’une semaine type de phase 2. Les prélèvements sont réalisés par un roulement des différents points. Il est souhaitable également de planifier les points en fonction de leur positionnement géographique dans l’installation afin de garder une surveillance régulière de l’ensemble de la boucle. Ce modèle pourra être modifié en fonction des résultats obtenus en phase 1 et 2. La proposition de modification sera définie, si nécessaire, dans le rapport intermédiaire de la phase 2.

Les tests et les critères d’acceptation
Après avoir établi un plan de prélèvement, l’industriel doit définir les tests ainsi que leurs critères d’acceptation. Une fois encore, les BPF ne précisent pas les tests à effectuer ni les critères d’acceptation à prendre en compte. L’industriel doit se retourner vers d’autres sources d’informations.

L’eau brute

Tests microbiologiques et essais physico‐chimiques et autres
Dans le cas de l’eau brute, la liste des tests et les critères proviennent de l’arrêté du 21 janvier 2010 modifiant l’arrêté du 11 janvier 2007⁽⁵⁾. L’eau potable qui alimente le système de traitement d’eau purifiée doit satisfaire les critères microbiologiques du tableau 5 et physico‐chimique du tableau 6.

L’eau purifiée en vrac

Tests microbiologiques et essais physico‐chimiques et autres
L’eau purifiée distribuée doit satisfaire les critères décrits dans la monographie pour l’eau purifiée⁽⁶⁾. – 01/2009 :0008 “Eau purifiée en vrac” de la pharmacopée européenne 9ème édition. (voir tableau 7 et 8)

En conclusion
Lors de l’installation d’une boucle d’eau purifiée, l’industriel doit interpréter les contraintes réglementaires pharmaceutiques souvent très théoriques imposées par les BPF et jongler avec différentes sources d’informations afin de pouvoir élaborer un plan de validation/qualification.

Ce plan devra comporter les différentes phases que nous venons de voir plus haut :

• Les besoins utilisateur
• La qualification de conception
• La qualification d’installation
• La qualification de performance détaillée en trois phases

A la fin de la qualification, l’industriel devra comme le demandent les BPF être vigilant et s’assurera du maintien en l’état qualifié de son installation. Il pourra utiliser les différents outils existants dans un établissement pharmaceutique comme :

• La procédure de gestion des modifications qui permettra d’évaluer les changements effectués sur la boucle et de vérifier si cela modifie le statut “qualifié” de l’installation. Le guide des BPF préconise l’utilisation de l’analyse de risque. L’ICH Q9 (voir Partie III des BPF) est un outil parfait pour déterminer quels modèles d’analyse de risque, il est possible d’utiliser.
• Le suivi des maintenances et la procédure de gestion des anomalies qui avertira l’industriel des problèmes que peut rencontrer l’installation et de l’ensemble des actions correctives mises en place durant l’intégralité de son cycle de
• Les revues périodiques qualité qui donneront une vision d’ensemble des process de fabrication et par conséquent aussi celui de la production et de la distribution d’eau purifiée. Elles donneront une garantie supplémentaire sur la maîtrise de l’installation sur la période étudiée.

Il est bon de rappeler que la microbiologie reste un élément essentiel pour s’assurer de la performance de la boucle. En effet, l’exploitation des résultats des 3 phases de la QP puis celle des résultats recueillis dans les revues périodiques en terme d’analyses de tendance par son aspect quantitatif (flore totale) et par son aspect qualitatif avec les identifications des germes contribueront également à garantir la robustesse du système et sa “résistance” à d’éventuelles contaminations voire à l’installation de biofilms.