1. Historique Annexe 1 et processus de revue par les autorités (EMA/PICs/WHO)

La version actuelle de l’Annexe 1 en vigueur depuis Mars 2009 (mais publiée le 25 Novembre 2008) est la dernière version réactualisée d’une série de mises à jour en 1996, 2003, 2005 et 2007 depuis la parution de la version initiale. Cependant le document n’ayant jamais été revu dans sa globalité, les autorités allemandes (ZLG) ont demandé en 2012 une révision complète au groupe de travail Inspections (IWG) de l’EMA. Un groupe de travail de 16 représentants (EMA/PICS/WHO) a donc été mis en place en 2014 dont le leader est Andrew Hopkins, inspecteur MHRA, GDMP expert. Le draft publié le 20 Décembre 2017 propose un document de 50 pages (au lieu des 16 pages de la version 2008) composé de 11 chapitres dont certains introduisent de nouveaux concepts ou nouvelles technologies (Pharmaceutical Quality System, Contamination Control Strategy, RABS, closed systems, Single Use Systems) et d’autres une restructuration complète comme le chapitre 9 regroupant monitoring viable/non viable et Aseptic Process Simulation. Un glossaire a été rajouté (chapitre 11).

2. Rappel des chapitres du draft Annexe 1 et des points développés

Le draft a été ouvert pour consultation publique jusqu’au 20 mars 2018.

3. Contributions du GIC A3P Annexe 1

Le GIC Annexe 1 créé début 2014 et regroupant industriels, consultants et fournisseurs avait déjà transmis ses propositions de modifications en réponse au concept paper du 2 février 2015 sur la révision de l’Annexe 1 en produisant 15 commentaires généraux et environ 120 commentaires spécifiques. Suite à la publication du draft le 20 décembre 2017 le GIC a été réactivé début janvier 2018 pour la revue complète du document.

Le GIC Annexe 1 ayant procédé à la revue du draft était composé des membres suivants :
Sophie Amadio ( Lilly), Patrick Balériaux (Aseptictech), Marc Besson (ex SANOFI et leader GIC Annexe 1), Lydia Breteau (Boiron), Olivier Chancel (Merial BI), Pierre Devaux (UPS Consultants), Philippe Duhem (Intertek), Jean-François Dulière (Technip), John Hargreaves (JHAC), Eric Hurtubise (Theapharma), Benoit Ramon (Sanofi), Philippe Robin (Groupe NOX), Jonnathan Tafforin (Recipharm), Julien Triquet (GSK), Patrick Turlier (ex GSK), Dominique Weill (Délégué France AFNOR, CEN ISO).

Les 11 chapitres du draft ont été répartis entre 5 sous groupes d’experts. Les sous groupes ont travaillé pendant 2 mois par téléconférence. La restitution et la consolidation des propositions ont été validées en réunion plénière début mars.

Lors de la revue et dans ses propositions le GIC a souhaité avoir une vision industrielle pragmatique et innovante tout en conservant l’esprit GMP nécessaire à l’assurance de stérilité des médicaments stériles.

Au total 9 commentaires généraux et 120 commentaires spécifiques ont été proposés en réponse au draft Annexe 1. Les commentaires spécifiques se répartissent de la façon suivante en fonction des 11 chapitres :

3.1 Commentaires généraux

1 / Le draft de l’Annexe 1 utilise le mot “should” dans presque tous les chapitres et “shall” dans très peu de cas (par exemple § 5.16). A3P suggère de donner une définition claire de la signification de “should” dans ce document, car généralement (et notamment dans les normes EN) “should” est considéré comme une recommandation alors que “shall” doit être utilisé pour indiquer une exigence qui est obligatoire, qui doit être mise en œuvre et sa mise en œuvre vérifiée.

2 / A3P apprécie pleinement l’introduction d’un glossaire mais A3P pense que certaines définitions importantes sont toujours manquantes ou devraient être réaffectées telles que (liste non exhaustive) :

• Interventions inhérentes / correctives (§ 9.36 a / b) : A3P suggère d’ajouter des définitions selon la PDA TR 22.
• Les termes LIMITES d’alerte / action sont largement utilisés dans le document. Cependant, seuls les NIVEAUX d’alerte /d’action sont définis dans le glossaire.
• Vapeur pure / propre : la vapeur “pure” et la vapeur “propre” sont toujours utilisées par les fabricants. A3P suggère d’ajouter une clarification dans le document et dans le glossaire pour confirmer le terme à utiliser pour la vapeur nécessaire à la stérilisation des parties en contact avec le produit et pour différencier la vapeur utilisée pour les parties non en contact produit.
• RABS : le glossaire fournit uniquement une définition de RABS “ouvert”. Le glossaire devrait également fournir une définition de RABS “fermé” car ce type de RABS est également utilisé dans l’industrie. A3P suggère que des définitions soient également fournies pour différencier RABS fermé / ouvert par conception et RABS fermé / ouvert en fonctionnement.
• Classification des zones contrôlées : A3P suggère d’avoir toutes les définitions des classes A, B, C et D dans le glossaire et non dans le § 5.3 de façon à être cohérent avec la structure du document. Par exemple, ces classes sont largement mentionnées dans la section 4 (personnel) alors que les définitions ne sont proposées qu’à la section 5 (Locaux). De plus le terme “grade A / B” est largement utilisé dans le document (ex. Lignes 196, 202, 204, 263, 281, 356, 381…) sans définition claire.
• Disqualification du personnel : A3P suggère de différencier la disqualification et la suspension du personnel lorsque la suspension est due à une absence prolongée et la disqualification due à des écarts répétés lors de la surveillance du personnel ou de l’environnement ou à une participation à un Media Fill non conforme ou à des techniques / pratiques aseptiques inadéquates.

3 / Le draft de l’Annexe 1 devrait clarifier l’étendue du document et confirmer si la version approuvée s’appliquera aux médicaments à usage humain et vétérinaire car certaines exigences peuvent ne pas s’appliquer aux deux types de produits. Par exemple, le § 8.26 exige que tous les récipients remplis de produits parentéraux soient inspectés individuellement pour déceler une contamination externe ou d’autres défauts. Dans le contexte de produits vétérinaires, des échantillons (pas toutes les unités individuelles) doivent être vérifiés pour la contamination externe ou d’autres défauts en utilisant des méthodes validées et conformément aux principes de gestion des risques Qualité. A3P suggère qu’une déclaration claire soit incluse dans le scope du document.

4 / Promotion des principes de gestion des risques qualité (QRM)
Le draft de l’Annexe 1 introduit les principes QRM dans plusieurs chapitres mais le principe (lignes 46-48) que les mesures et vérifications décidées en interne doivent respecter ou dépasser les exigences de l’Annexe n’est pas cohérent avec les concepts QRM et peut être soumis à interprétation. L’Annexe 1 devrait préciser que les résultats de l’évaluation des risques (basée sur des considérations scientifiques) sont acceptables lorsqu’ils satisfont au moins aux exigences énumérées dans l’Annexe 1.

5 / Promotion des technologies barrière
A3P considère que l’utilisation des technologies barrière devrait être promue plus spécifiquement pour les nouvelles lignes et les nouveaux procédés lorsque la répartition aseptique est utilisée pour des produits stériles exposés dans un environnement de classe A. Lors de la conception de nouveaux RABS, l’Annexe 1 devrait souligner la nécessité de concevoir des RABS et des procédés / équipements associés pour un fonctionnement en routine avec des portes fermées autant que possible.

6 / Test d’intégrité des filtres produits stérilisés (PUPSIT)
Le draft de l’Annexe 1 (§ 8.84) considère toujours que le filtre stérilisant produit doit être testé après stérilisation et avant utilisation. Cette exigence peut impliquer que l’intégrité du filtre soit testée en ligne. A3P considère que ce test devrait être évalué au cas par cas par une évaluation des risques objective. Pour certaines installations et certains procédés en place, le PUPSIT peut ajouter des risques en nécessitant des manipulations en aval du filtre stérilisé. L’ER doit tenir compte des aspects suivants : risques de contamination en aval du filtre dus à des manipulations supplémentaires, risque de colmatage du média filtrant dû à la formulation du produit, risque de détérioration du média filtrant lors de la stérilisation, impact du PUPSIT sur la dilution du produit, risque de modification des lignes existantes pour mettre en place le PUPSIT… Si les résultats de l’ER démontrent que la mise en œuvre du PUPSIT n’entraîne pas de risque supplémentaire pour la stérilité du produit, la modification des lignes existantes devrait être planifiée et réalisée. Par contre si l’évaluation des risques établit que le PUPSIT augmente le risque de compromettre la stérilité du produit et qu’il est démontré qu’une perte d’intégrité du filtre (tout au long de son utilisation) sera toujours détectée lors du test d’intégrité du filtre après utilisation, alors le PUPSIT ne devrait pas être mis en œuvre. Cependant A3P confirme que la mise en place du PUPSIT devrait être pleinement intégrée lors de la conception de nouvelles lignes.

7 / Considérations sur les agents chimiques utilisés pour la décontamination et la stérilisation
Le peroxyde d’hydrogène vaporisé (VH₂O₂) est largement utilisé avec succès pour la décontamination des surfaces dans les isolateurs. Il est reconnu que cet agent est utilisé comme agent de décontamination de surface mais n’est pas revendiqué comme agent stérilisant. Cependant, des cycles de décontamination robustes au VH₂O₂ peuvent être développés pour obtenir plus de 6 log de réduction pour les spores Geobacillus stearothermophilus. Lorsqu’un nettoyage de surface efficace et validé est réalisé avant la décontamination, un cycle VH2O2 validé et robuste permet d’éliminer la biocharge microbienne des surfaces en contact avec le produit et les composants primaires de façon à être conformes aux exigences du §6.6. A3P suggère que l’Annexe 1 reconnaisse l’efficacité des agents chimiques couramment utilisés pour la décontamination et la stérilisation des surfaces, précise les exigences pour leur utilisation et clarifie notamment ce qui est attendu pour les surfaces de contact des composants primaires dans les isolateurs tels que bols bouchons ou convoyeurs.

8 / NIVEAUX d’alerte / action vs LIMITES d’alerte / Action
Le draft de l’Annexe 1 utilise alternativement les termes limites et niveaux dans de nombreux paragraphes. L’A3P suggère que la signification de ces deux termes soit clarifiée dans l’Annexe 1. Comme précisé dans le point 2 des commentaires généraux, les définitions des LIMITES d’alerte / d’action devraient être ajoutées dans le glossaire. A3P considère que les LIMITES maximales recommandées proposées dans le draft de l’Annexe 1 ne devraient pas être considérées comme une extension des “spécifications produit” car il n’y a pas de relation systématique entre les excursions environnementales et la contamination des produits. Chaque fabricant devrait établir ses propres NIVEAUX d’alerte / d’action en fonction des données de qualification et des tendances historiques dans le but de surveiller continuellement ses procédés validés. Cependant, A3P confirme que toute contamination microbiologique dans l’environnement d’une classe A (voire d’une classe B adjacente) doit faire l’objet d’une investigation et d’une analyse d’impact pour le produit avant sa libération.

9 / Considération des particules > 5 μm pour le monitoring des zones en grade A, B, C et D : Le draft de l’Annexe 1 a supprimé les mesures de particules > 5 μm lors de la classification selon la nouvelle version de la norme ISO 14644-1 mais considère toujours ces particules pour le monitoring des particules non viable en grades A, B, C et D. Certaines exigences sont également contradictoires, par exemple le § 9.13, note 2 qui stipule que les limites d’alerte doivent être définies sur la base des données historiques et de qualification. A3P suggère que la surveillance de ces particules soit recommandée (et non requise comme indiqué au § 9.2). Chaque site de fabrication devrait établir sa propre stratégie de surveillance basée sur les principes QRM et cette stratégie devrait faire partie de la stratégie globale de contrôle de la contamination du site. Les niveaux d’alerte / d’action doivent être définis en fonction de chaque ligne / procédé de fabrication spécifique et, par conséquent, les limites recommandées pour les particules > 5 μm dans le tableau 5 devraient être supprimées dans l’ Annexe 1.

3.2 Commentaires spécifiques

La revue détaillée du draft a donné lieu à 120 commentaires spécifiques allant de la simple correction (faute de frappe, ponctuation…) à des changements majeurs dans le texte proposé. Chaque modification a été étayée par une justification et une nouvelle proposition de texte a été proposée (en rouge dans le texte).

Les tableaux ci-après reprennent certaines propositions majeures du GIC pouvant avoir des conséquences significatives pour les industriels en terme de modifications de locaux, de process, d’investissements ou d’organisation. Les commentaires spécifiques faisant référence aux commentaires généraux (par exemple PUPSIT ou Particules > 5µm) ne sont pas tous repris dans ces tableaux.

5. Prochaines étapes

Les réponses A3P ont été soumises à l’EMA le 19 mars 2018. L’agence européenne devrait recevoir de nombreuses contributions de différentes associations telles que PHSS, ISPE, LEEM… A ce jour, il n’est pas possible de connaître le processus exact de revue au sein de l’IWG et la date de parution de la version finale de la nouvelle Annexe 1 (compte tenu notamment des contraintes de déménagement de l’Agence suite au Brexit). Néanmoins une table ronde devrait être organisée lors du congrès international A3P de Biarritz du 13 au 15 novembre 2018 au cours de laquelle un état d’avancement de la révision et une sélection de points clés de l’Annexe 1 pourraient être discutés entre représentants des autorités, du GIC Annexe 1 et industriels.