Sommaire
- Considerations for Validating Aseptic Manufacturing Processes.
- Simulation des procédés de fabrication aseptique de suspensions de nanoparticules ou microsphères : Challenges & facteurs de succès au travers d’un retour d’expérience.
- L’isolateur jetable pour le remplissage aseptique, innovation ou hérésie ?
- A3P/AFI Survey on Sampling & Testing Practices for In-Process Pre-Filtration Bioburden for Sterile Products: Presentation of the Results & Critical Discussion.
- Projet de norme internationale amené à être amendé PR ISO 11737-3 : Stérilisation des produits de santé - Méthodes microbiologiques - Partie 3 : essai des endotoxines bactériennes.
- Real-time detection of CFU growth with the ScanStation® smart incubator expedites the environmental monitoring process.
- MTP: What It Is, Why It Matters. Module type package standard is a major step forward for plug-and-produce manufacturing.
- How Pemflow / D.O.C. manage Extractables and Leachables Qualification of the in-process materials and primary packaging.
L’isolateur jetable pour le remplissage aseptique, innovation ou hérésie ?
GTP Nano fait partie de la nouvelle CDMO dédiée aux thérapies innovantes GTP Bioways. Cette société, créée en 2018, a pour objectif d’offrir des services de nano-fabrication de médicaments stériles et de remplissage aseptique d’unités thérapeutiques pour le secteur des thérapies innovantes (protéines, cellulaire, génique…). GTP Nano se concentre sur la formulation des produits stériles et leur répartition aseptique pour le compte d’autrui. Le site sur lequel elle occupe un bâtiment de 700 m2 n’existait pas et devait être construit de toute pièce pour satisfaire aux exigences européennes et mondiales en termes de fabrication de médicaments.
1. Les exigences réglementaires et l’innovation
D’aucun se serait satisfait d’une ligne de fabrication standard qui réponde de manière simple et éprouvée aux prérequis de la fabrication stérile, une ligne de fabrication de produit stérile sous isolateur fixe est connue et reconnue depuis maintenant plus de 30 ans.
Les améliorations des industriels ont permis de ne plus ajouter des systèmes de bio-décontamination de surface sous forme de matériel supplémentaire afin de satisfaire aux exigences de l’asepsie. On n’a souvent plus besoin d’expert sur la technologie de vaporisation du peroxyde d’hydrogène pour pouvoir maintenant qualifier et valider les cycles en environnement isolateurs, chaque constructeur ayant une solution éprouvée fournie avec l’équipement et complètement intégrée aux isolateurs. Les exigences réglementaires ne sont plus une barrière à la mise en œuvre de ces isolateurs qui sont maintenant vu comme le futur du remplissage aseptique car ils permettent d’atteindre des niveaux d’assurance de stérilité que les salles blanches classiques ne permettent pas.
Combien de laboratoires essaient de valider 3 logs de réduction de G. Stéarothermophilus en environnement A/B alors que ces classes acceptent la présence d’humain à proximité de la zone critique, l’isolateur empêchant la présence d’humain à proximité de la zone à risque, permet lui d’atteindre plus de 6 logs de réduction voire pour certains fans de l’assurance de stérilité de notre industrie 12 logs de réduction. C’est parfois le paradoxe de notre métier de devoir valider des niveaux extrêmes sur des environnements qui ne sont pas à risque, je vous laisse méditer sur ce constat car on s’attendrait plutôt à valider 12 logs quand il y a présence de l’homme et 3 logs en son absence ?
A ce jour, l’isolateur représente donc la meilleure solution technique au remplissage aseptique de produit en environnement BPF avec toutes les contraintes que cela représente. Je reprendrai pour cela l’image de mon ancien patron qui a mis en place la première ligne de remplissage sous isolateur en France pour des cytotoxiques : “l’isolateur et la classe A/B sont comme le ping pong et le tennis, dans un cas, tu entres sur le terrain de jeu et dans l’autre tu restes en dehors”.
Bien que la nouvelle annexe 1 des BPF donne une place importante à l’utilisation et la gestion de ce type d’équipement, elle ne permet pas de mettre en exergue les avantages de cette technologie face aux autres types de fabrication, sans doute pour garder un niveau d’exigence toujours plus important pour faire face aux risques de contamination.
Il faut donc mettre en place des solutions innovantes de ces isolateurs qui puissent répondre à l’ensemble des exigences réglementaires que je connais bien pour avoir été lecteur de tous ces guides et relecteur de celle de l’ASPEC :
- FDA 2004 : Sterile drug products produced by aseptic processing- current good manufacturing practices
- PIC/S PI014-3, 2007: Isolators used for aseptic processing and sterility testing
- PDA TR 28 : Process simulation
- PDA TR34 : Design and validation of isolator systems for the manufacturing and testing of health care products.
- EU GMP Annex 1 version 2008
- ASPEC 2015 : Les isolateurs : qualifications et maintenance
- ISO 13408-6, 2004 : Aseptic processing of health care products- Part 6 Isolator systems
- USP 35 <1208> : Sterility testing: validation of isolator systems.
De multiples solutions s’offrent à nous pour la mise en place de solution pérenne en vue de la fabrication de produits stériles et potentiellement CMR (Cytotoxiques, Mutagène, Reprotoxiques) particulièrement lorsque vous fabriquez des chimiothérapies.
Ces molécules éthiques, sont très difficilement mise en œuvre et un degré de protection adéquat doit être mis en place afin de pouvoir protéger nos opérateurs et les patients et médecins qui sont par la suite en contact avec le produit fini.
Cependant, lorsque nous nous intéressons à la fabrication de ce type de produits et au fait que les sociétés telles que GTP Nano ainsi que l’ensemble des CDMO qui en produisent ou en produiront, le problème principal n’est plus la mise en place de ces isolateurs mais surtout la capacité de ceux-ci à permettre la mise en place de plusieurs produits au sein de la même ligne de fabrication.
A ce titre, la capacité du système à pouvoir être nettoyé rapidement et de manière sûre et certaine est la priorité de notre système. Pour cela, j’ai eu à une époque de ma carrière à concevoir et mettre en place un système de décontamination en place d’isolateurs de fabrication alors que peu ou pas de laboratoire n’avait innové sur ce point. A ce stade, lors de la création de notre infrastructure, nous avons pu réfléchir à la meilleure solution à apporter à notre outil afin de pouvoir s’affranchir des contraintes liées à ce nettoyage. A l’époque, l’utilisation de matériel jetable n’était pas aussi répandue.
Beaucoup de matériels à usage unique sont désormais en place afin de répondre à cette problématique de notre industrie et de pouvoir éliminer les sources de contamination de ce type.
Néanmoins, seul l’isolateur restait fixe et multi-usage. Pourtant, il était envisageable du fait des nouvelles applications de la plasturgie et de la maîtrise des environnements classés de mettre en place ce type de technologie en vue de rendre cet équipement jetable et franchir une nouvelle étape dans le procédé de remplissage aseptique.
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2. Un isolateur jetable, comment ça marche ?
Le mode de fonctionnement des isolateurs de classe A est bien décrit et doit suivre un fonctionnement parfaitement rodé de nos jours. L’utilisation d’isolateurs jetables dans l’industrie du médicament ne représente pas, en soi, une réelle innovation : plusieurs sociétés vendent ce type de systèmes pour la mise en œuvre, de manière confinée, des molécules dangereuses. A ce stade, la création d’un isolateur jetable n’est donc pas une prouesse technique. Cependant, l’utilisation d’un isolateur jetable dans le cadre de l’intégration dans une ligne de remplissage de médicaments stériles en vue de la mise en œuvre de lots de quantités importantes représente par contre une réelle innovation technologique. En effet, l’isolateur ainsi que l’ensemble des données d’entrées et de sorties doivent être parfaitement connues et maitrisées afin de pouvoir bâtir un Cahier Des Charges permettant de répondre aux besoins de la fabrication des médicaments stériles, notamment la mise en place d’un flux laminaire ou unidirectionnel au niveau du remplissageet du bouchage.
L’isolateur en lui-même doit être intelligemment conçu afin d’éviter/ de limiter des aménagements/réglages spécifiques à chaque projet. Son fonctionnement doit être simple et reproductible afin de pouvoir être mis en œuvre rapidement et démonté dans les meilleurs délais afin de pouvoir s’affranchir des contraintes citées plus haut.
Il doit assurer un fonctionnement sûr et maîtrisé afin de permettre son utilisation en classe A. L’expérience du milieu industriel et des contraintes de remplissage aseptique en confinement ont permis de rapidement identifier le type d’isolateur qu’il est important de considérer pour l’utilisation en jetable.
En effet, si l’on considère l’ensemble des isolateurs d’une ligne de remplissage classique, voici les différentes fonctions qu’ils peuvent assurer :
- Stérilisation des contenants et des systèmes de bouchages
- Chargement des équipements
- Préparation avant remplissage/accumulation
- Remplissage/bouchage
- Capsulage.
Ils n’ont pas tous les mêmes risques de contamination par le produit et ne nécessitent pas forcément le même traitement.
D’autant que la société GTP Nano a pour objectif d’être compétitive sur le marché du CDMO et à ce titre ne peut pas se permettre de changer la ligne de remplissage complète à chaque remplissage.
A ce titre, seul l’isolateur de remplissage/bouchage était le plus important à considérer comme jetable. Les produits étant remplis et bouchés dans cet isolateur, le risque de contamination de l’environnement y est évidemment le plus important.
Si lors des phases effectives de remplissage et de bouchage, cet isolateur peut être isolé du reste de la ligne et ainsi confiner le risque ; il est évident que nous limitons les phases de dispersion de la contamination et nous pouvons nous attreindre à ne jeter que cet isolateur. Enfin, si nous nous astreignons à mettre en place un système de capsulage empêchant toute casse de flacons pendant cette étape, alors les risques de contamination seraient totalement évités et l’utilisation d’un isolateur à usage unique superflu.
Le choix de l’isolateur jetable s’est donc porté naturellement sur l’isolateur de remplissage bouchage et nous avons choisi d’insérer cet isolateur dans une ligne munie de 3 autres isolateurs fixes afin de satisfaire aux exigences de cet isolateur essentiel et primordial pour la ligne complète.
Cet isolateur devait avoir des possibilités de manutention afin de pouvoir mettre en œuvre les articles de conditionnement, pour cela nous avons demandé la présence de 2 gants au minimum pour les manipulations. De plus, il fallait répondre aux besoins de remplissage et de bouchage aseptique du 21e siècle.
Notre choix s’est donc fondalentalement affiné, en ajoutant la mise en oeuvre de robot 6 axes afin de réduire l’intervention humaine et le risque de contamination associé.
Plusieurs sociétés reconnues dans l’industrie fournissent déjà des lignes de remplissage ou les manipulations sont réalisées par des robots de ce type mais ils sont systématiquement intégrés dans l’environnement critique de remplissage et doivent donc être des robots de classe A.
Dès le départ notre souhait a été de sortir les robots de l’environnement critique, pour plusieurs raisons d’ailleurs :
- Maintenant des robots en cas de panne ou de dysfonctionnement possible sans rompre la stérilité de l’isolateur de remplissage ;
- Réduction des coûts de fabrication des robots choisis et possibilité de mise en place dans un environnement de classe D ou C ;
- Automatisation du remplissage afin de maîtriser les phases de remplissage et de bouchage et limiter la phase ouverte des unités remplies ;
- Utilisation de recettes plutôt que des pièces de format pour le remplissage de tout type d’articles de conditionnement ;
- Changement de format SMED (Single Minute Exchange Design).
Nous avons donc imaginé un isolateur muni de manchettes de connexion afin d’assurer les fonctions des robots. Ceci avait pour conséquence de mettre en place des systèmes de plug des bras des robots extrêmement reproductibles et ayant un très faible jeu pour permettre le montage et le démontage des outils de préhension de remplissage et bouchage, assurer la reproductibilité du remplissage et du bouchage avec un minimum de variabilité et pouvoir introduire une aiguille de remplissage dans un col de 6,25 mm et boucher des seringues dont le bouchon mesure 6 mm de diamètre.
Le cahier des charges que nous avons mis en place nous a donc permis d’assurer les éléments de dimensionnement et de conduite permettant de répondre positivement à l’ensemble des contraintes que nous venons d’énumérer. (voir Fig1, Fig2 & Fig3)
3. Utilisation et contrainte de l’isolateur jetable.
Un isolateur jetable ne signifie pas un isolateur au rabais. Il s’agit en tout point d’un isolateur identique à un isolateur de remplissage fixe mais avec la capacité de n’être utilisé qu’une seule et unique fois. Il doit donc répondre à l’ensemble des recommandations de la norme NF ISO 14644 et à ce titre subir l’ensemble des tests et des qualifications requises.
Il s’agit également d’un outil de fabrication et à ce titre, implique une parfaite maîtrise du fournisseur de l’ensemble des prérequis nécessaires à la qualification de celui-ci comme sous-traitant de l’industrie du stérile.
Nous avons fait le choix d’un fournisseur français pour la mise en œuvre de la solution finale, nous avons demandé à ce fournisseur de mettre en place un système flexible pour le remplissage aseptique par l’utilisation de deux types de pompes, l’une pour les liquides visqueux (pompes volumétriques) et l’autre pour les liquides conventionnels nécessitant l’utilisation de matériels jetables.
Le système jetable s’intègre donc parfaitement dans un continuum d’isolateurs qui ont chacun leur fonction.
Il ne s’agit pas d’une ligne ouverte mais bien d’une ligne de remplissage fermée qui intègre les contraintes du remplissage en continue mais de manière séquentielle. Ceci permet aux opérateurs de conduire la ligne de remplissage avec un minimum de main d’œuvre. Les opérateurs ne se concentrent que sur les tâches d’approvisionnement de l’outil de remplissage aseptique et de bouchage afin de laisser les activités à risque à la parfaite automatisation du système qui peut prendre en charge l’ensemble de la zone à risque.
La qualification de ce type de système nécessite également la parfaite connaissance des activités de remplissage aseptique afin de pouvoir modéliser et simuler les opérations pour la validation de l’ensemble du procédé et la mise en place d’une stratégie de MFT (Media Fill Test) qui satisfasse les exigences réglementaires
Il est difficile de savoir comment notre industrie et les organismes réglementaires vont réagir à cette prouesse technologique, notamment car il n’existe pas d’équivalent dans le milieu des grands laboratoires pharmaceutiques.
L’innovation se trouve dans les capacités que nous allons devoir mettre en place dans un avenir proche pour servir des patients avec des thérapies ciblées permettant de traiter des pathologies de plus en plus finement diagnostiquées et dont le produit doit être adapté à chacun. Pour cela, le temps des hautes cadences et des outils de production précisément dimensionnés pour un produit unique est désormais révolu et les unités de production devront satisfaire à la fois à la rentabilité de petites séries et à la mise en place de fabrication de petites quantités afin de ne pas stocker des produits trop longtemps ce qui entraînerait une perte pour les laboratoires pharmaceutiques. Le fait que cet isolateur soit jetable n’affecte pas l’ensemble des activités de qualification et de validation Malgrès le fait qu’il ne soit utilisé qu’une seule et unique fois, c’est d’ailleurs une question qu’il faut peut-être poser aux régulateurs (Quels sont les tests de qualification de performance minimum à effectuer sur l’isolateur afin de satisfaire aux exigences règlementaires sur un équipement standardisé et reproduit à l’identique à chaque fabrication ?). Les filtres, les systèmes de connexion, l’enveloppe de l’isolateur ainsi que les éléments de design doivent faire l’objet des mêmes contraintes que celles d’un isolateur fixe.
4. L’isolateur à usage unique dans la durée
L’isolateur que nous avons conçu avec notre fournisseur et qui fait l’objet de toutes les validations possibles est un outil très robuste. Plusieurs dizaines de milliers de flacons de MFT ont été remplis dans toutes les conditions possibles afin de qualifier la sûreté de fonctionnement du système et de ce fait, éprouver le design de cet équipement.
La stérilité du système après irradiation peut être garantie de manière sûre pendant plusieurs jours et l’assurance de stérilité du système permet d’appréhender le remplissage de produits stériles sous les meilleurs hospices.
Le système de remplissage est également flexible et permet de remplir tous types de fluides, visqueux aussi bien que peu visqueux. Ceci grâce à la possibilité d’utiliser plusieurs types de pompes comme expliqué plus haut.
La technologie de l’isolateur souple est maintenant mature et offre une niveau de finition permettant de répondre aux attentes des utilisateurs industriels du stérile.
Conclusion
De nos jours, il n’y a plus d’ouverture de laboratoire pharmaceutique dans la production de produits pour le compte de tiers. Si vous regardez le marché de la sous-traitance stérile, il n’y a plus de création d’usine de production, le marché se satisfait de reprendre et de récupérer des acteurs déjà existants. En effet, la seule usine de production créée récemment pour la sous-traitance de médicament stériles date de plus de 10 ans maintenant, si nous faisons abstraction de GTP Nano et de GTP Bioways.
L’isolateur jetable, représente une réelle avancée technologique et un réel intérêt qui a sa place dans une industrie qui n’accepte de changer que dans la continuité. Nous devons revoir notre position pour faire en sorte que les innovations technologiques disruptives représentent une opportunité et non pas une solution forcément discutable et discuté. C’est à ce prix que l’industrie française notamment pourra envisager de relocaliser nos ressources et la fabrication de nos médicaments dans un marché où la plupart sont importés sans forcement d’ailleurs que les mêmes exigences soient imposées.
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