Pour le contrôle final, il est recommandé d’établir son rationnel sur les choix des méthodes utilisées. Il s’agira de savoir pourquoi on choisit tel type d’analyse plutôt qu’une autre. Par exemple, lors de la mise en place d’un test de détection des pyrogènes, la question se pose souvent sur le choix entre LAL ou MAT. On regardera alors qu’elle est la cible marché sachant que le MAT n’est pas reconnu aux Etats-Unis. Pour l’Europe, on analysera le risque de tel ou tel type de pyrogènes (ex : allergènes) selon la typologie du produit (autologue ou hétérologue) et on s’assurera de l’état de l’art des pratiques dans la littérature et les guidelines. Après une évaluation rigoureuse du procédé de fabrication, un MAT pourrait se révéler non pertinent pour un produit autologue. En effet, les pyrogènes endogènes appartiennent à la matière première de départ issue du patient lui-même, le risque est donc minimisé et maitrisé si on démontre qu’ils ne sont pas amplifiés lors de la fabrication. Des substances pyrogènes microbienne en raison de contamination extérieure et non microbiennes pouvant provenir de particules de caoutchouc, de particules de plastique microscopiques ou de composés métalliques présents dans les élastomères sont à identifier. Les pyrogènes exogènes doivent être connus et évalués lors du développement par des tests analytiques en adéquation avec leurs origines. Jusqu’à la fin de phase II de l’essai clinique, on considérera les microorganismes et impuretés microbiennes connus, et sans s’y limiter, on ajoutera sans aucun doute les essais des endotoxines, mycobactéries et mycoplasmes. La stratégie de contrôle du produit ne se limite pas à l’aspect microbiologique, les différents paramètres environnementaux (O2, CO2, nutriments, glucose, pH…) doivent être établis et suivis.

2.3. Pilotage du procédé

A ce jour, la majorité des procédés de fabrication en thérapie cellulaire ne permettent pas d’avoir une visibilité sur la qualité du produit en cours de fabrication entre le premier jour et la fin de fabrication. Les améliorations technologiques sur le procédé doivent permettent de gagner en visibilité pendant la fabrication afin d’éviter l’OOS qui sera découvert uniquement lors du contrôle qualité au dernier jour de production. Afin d’accéder au pilotage du procédé et non pas à une vérification périodique de celui-ci, il est optimal d’intégrer des boucles de régulations permettant d’assurer une robustesse du procédé et une qualité constante du produit fini. Quelques exemples, le milieu de culture contiendra du glucose qui sera assimilé par les cellules afin de leur fournir l’énergie utilisable pour leur maintien, leur division et leur différenciation. Les cellules utilisent le glucose et par leur métabolisme, l’acide lactique augmentera dans le milieu de culture lors de la production. Un des risques serait alors que la concentration de glucose soit trop faible ou trop importante dans le milieu à un moment donné de la production, et ceci en lien avec la concentration en O2. Des ratios glucose/O2 inappropriés ralentiront ou arrêteront le procédé de fabrication et conduiront à un produit hors spécifications. La boucle de régulation permet alors le maintien de la concentration adéquate en glucose et de la concentration en O2 afin d’éviter la découverte de l’OOS lors du contrôle qualité avant certification. La boucle de régulation ne remplace pas le contrôle en cours du produit car il est obligatoire et essentiel à l’investigation à la suite d’une non- conformité en production ou d’un OOS. Afin de prendre une décision sur la qualité du produit et d’améliorer le procédé, il est impératif d’identifier quand et pourquoi la déviation est apparue sur le procédé.

3. Le Quality Management Système. A chaque étape de développement, son système de management de la qualité

Il faut préparer son entreprise à la marche à franchir vers le médicament et ceci en intégrant au business plan de l’entreprise la planification de la mise en place de l’établissement pharmaceutique qui se fera sur de nombreux mois afin d’apporter la conformité aux référentiels applicables et opposables avant la demande d’ouverture de l’établissement et sa première inspection. Tout bon système qualité passe par un management de proximité et d’accompagnement des personnes afin de démontrer le bénéfice du QMS dans leur travail quotidien mais aussi dans le cadre de la pérennité de l’entreprise. Lors des étapes de recherches non cliniques du médicament, les Bonnes Pratiques de Laboratoires (BPL) permettent d’établir un premier système organisationnel qualitatif. Le système documentaire pourra naître et grandir au fur et à mesure des besoins et exigences.

3.1. La gestion des données brutes et l’intégrité des données

Concernant la gestion des données brutes en R&D, le cahier de laboratoire reste une référence mais il demande beaucoup de rigueur afin qu’il puisse être suffisamment structurant et par la suite correctement complété afin d’assurer la traçabilité et la compréhension des données par un collègue quelques années après l’expérimentation. Le risque du cahier de laboratoire est la perte de l’information et de la bonne compréhension du protocole d’expérimentation et de ses résultats. Une donnée dite ALCOA (Accurate, Legible, Contemporaneous, Original, Attributable,) est exacte et complète. Les systèmes de gestion de la donnée et de leurs métadonnées permettent de garantir qu’elle ne subit aucune altération tout au long de son cycle de vie. Pour simplifier, le cycle de vie de la donnée débute lors de la génération de la donnée, passe par une ou des étapes de transformation (calcul par exemple), puis par son archivage et enfin sa destruction. Dès la R&D, la gestion des données brutes doit s’appliquer et l’intégrité des données est à mettre en place. Il ne suffit pas de publier un résultat, il faut être en mesure de pouvoir en prouver la véracité plusieurs années après et de le reproduire. Pour ceci, la première étape est de définir le protocole de l’expérimentation puis de le figer par une approbation avant de réaliser son expérimentation. Si le protocole n’est pas figé, comment analyser et motiver des déviations à ce protocole ? D’autant plus, que la déviation au protocole doit être prise comme un élément d’amélioration continue du procédé, cette déviation est souvent bénéfique. Il est donc vivement recommandé d’avoir un protocole puis un rapport. Le rapport permettra d’assurer la traçabilité de l’information pour les années à venir et les nouveaux projets. Les principes des EuGMP concernant la qualification/validation et les Bonnes Pratiques de gestion documentaire sont donc essentielles.

3.2. La gestion des fournisseurs et des sous-traitants

La qualification des fournisseurs et des matières chimiques ou biologiques recouvre deux aspects importants dans notre cas de figure. Le premier aspect est la qualification des fournisseurs afin d’assurer non seulement l’approvisionnement en matière par une contractualisation adéquate, de définir le besoin en termes de grade de la matière (RUO, GMP like, GMP, autres…) et le niveau de confiance que l’on est en mesure d’accorder au fournisseur. Selon ce niveau de confiance, le système de pilotage est ajusté. Augmenter son niveau de confiance envers un fournisseur passe par un pilotage fin du fournisseur ou de l’activité externalisées. On mettra en place le processus d’audit (agrément et renouvellement de l’agrément fournisseur), de réclamation et une SOP de gestion des fournisseurs et sous-traitants. Par exemple, la fréquence d’audit, le nombre de réunions de travail, ou le plan de testing des matières seront modifiés en fonction des KPI issus du pilotage. Il ne s’agit pas de croire sur parole, que le fournisseur fournit une matière de grade GMP, il faut s’en assurer. La sous-traitance de fabrication pour une matière première, un milieu ou le produit fini nécessite des échanges réguliers, des réunions de partage de l’information qui nourrissent la réflexion et permettent d’avancer ensemble. Concernant la sous-traitance de fabrication, et lors de la détection de déviation en production ou d’OOS, il est nécessaire d’enregistrer l’incident dans son système qualité afin de le comprendre et de s’assurer d’obtenir l’entièreté du dossier permettant de mettre en place un plan d’actions pour le donneur d’ordre et son sous-traitant.

3.3. La gestion des changements

Il faut différencier la gestion du changement en R&D et celle du changement lors de l’essai clinique. Lors d’un changement en R&D, celui-ci est tracé et est évalué. Cet enregistrement permettra lors de l’essai clinique de tracer les décisions prises et de pouvoir revenir dessus par la suite. Les décisions prises induisant des changements à petites ou plus grandes échelles sont nombreuses en R&D et il faut laisser une trace écrite afin de pouvoir réévaluer la qualité du protocole, la qualité des résultats et d’éviter de réitérer des expérimentations inutilement dans le futur. Ceci pouvant arriver fréquemment par le turn-over des équipes et la perte de mémoire de l’activité qui en est la conséquence. Pour le changement opéré dans le cadre du MTI, dans un cadre pharmaceutique, le niveau d’information est forcément plus important et l’analyse d’impact sera plus fine. Lors d’un changement en lien avec l’essai clinique, chaque décision peut impacter le procédé de fabrication et le produit. Il faut alors impérativement caractériser le changement de par son niveau d’impact sur le procédé ou les processus considérés. Il faut définir le plan de tâches de son changement d’une manière précise avec les spécialistes et les responsables du sujet. Le changement souhaité peut donner lieu à une modification du dossier du médicament expérimental (IMPD) qui aura une répercussion sur la production après son acceptation par l’agence de santé. Il faudra prévoir un temps incompressible de revalidation d’une ou plusieurs étapes de production. Un changement plus modeste ayant un impact documentaire, peut également toucher le procédé de fabrication et entraîner une nouvelle validation d’une étape ou de plusieurs étapes du procédé de fabrication. Pour exemple, la modification d’une méthode de décongélation d’un milieu n’entraînera pas de modification de l’IMPD, car il ne s’agit pas d’une modification substantielle du procédé déposé. Cependant l’étape de décongélation devra être re-validée selon la nouvelle méthodologie avant d’approuver son utilisation en routine.