Technologies Barriere & révision de l’Annexe 1 : exigences & réponses ...

Janvier 2023

La Vague n°76

CAPA & Déviations

Sommaire

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Technologies Barriere & révision de l’Annexe 1 : exigences & réponses opérationnelles pour les industriels

La version finale officielle de l’Annexe 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products -Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use), en date du 22 août 2022, a été publiée le 25 août 2022. Cette version finale, tant attendue par les industriels, fait suite à un long processus de révision initié en 2015 par un groupe de travail réunissant inspecteurs GMP/GDP et représentants du PIC/S (Inspection Working Group – IWG) et un processus de consultation animé par différentes associations comme A3P, PDA, PHSS, ISPE, EFPIA …

La Vague 76 A3p Technologies Barriere Revision De L Annexe 1 Exigences Reponses Operationnelles Pour Les Industries 1

La version finale de l’Annexe 1 résulte donc d’une remise à jour de la dernière version draft proposée par l’IWG (draft Annex 1-version 12 publiée le 19 février 2020) sur la base des commentaires remontés par la voix des associations de l’Industrie pharmaceutique.
Au sein du groupe inter-associations, A3P a significativement contribué au processus de consultation à travers le GIC Annexe 1 regroupant experts industriels et fournisseurs en transmettant ses commentaires et propositions à l’EMA en réponse au Concept Paper publié en 2015, à la version draft de décembre 2017 et enfin à la version 12 de février 2020.

Parmi les différentes évolutions observées dans les drafts successifs et dans la version finale de l’Annexe 1, la section sur les Technologies Barrières (TB) détaillée dans les chapitres 4.18 à 4.22, a été significativement modifiée et renforcée par rapport à la dernière version officielle de 2008. Outre l’extension de l’Isotechnie aux TB avec l’introduction des RABS, ces chapitres introduisent des mises à jour par rapport aux pratiques de l’industrie mais aussi de nouvelles exigences dont certaines peuvent avoir des impacts importants pour les industriels.

Cet article a pour objet de rappeler et de commenter les évolutions de la version finale de l’Annexe 1 par rapport à la version 12 draft (longtemps utilisée comme base de travail pour anticiper les changements et nouveaux requis réglementaires) pour les Technologies Barrières et de faire le point sur des réponses opérationnelles possibles répondant aux nouvelles exigences spécifiques des TB, à travers notamment des propositions faites par le GIC A3P Annexe 1.

1. Promotion des Technologies Barrières pour les procédés aseptiques

Le chapitre 4.3 de la version finale de la nouvelle Annexe 1 recommande clairement l’utilisation des TB en cas de procédés aseptiques. Ce chapitre est resté identique au texte de la version 12.

4.3 Restricted Access Barrier Systems (RABS) or isolators are beneficial in assuring required conditions and minimizing microbial contamination associated with direct human interventions in the critical zone. Their use should be considered in the CCS. Any alternative approaches to the use of RABS or isolators should be justified.

Le GIC A3P Annexe 1 avait cependant proposé un texte alternatif pour tenir compte de la situation de nombreux sites utilisant des zones conventionnelles A/B :
When designing new processes /manufacturing lines or revamping existing ones, Restricted Access Barrier Systems (RABS) and isolators should be preferred in order to minimize the microbial contamination associated with direct human interventions in the critical zone. Their use should be considered in the CCS. Alternative approaches to the use of RABS or isolators should be justified.

Dans la version 2022 de l’Annexe 1, Il n’est pas clairement expliqué comment les industriels peuvent justifier le maintien de zones conventionnelles A/B, mais on peut penser que tout nouveau projet / nouvelle ligne ou modification majeure de lignes existantes sans évolution vers les TB ou tout autre système offrant le même niveau d’Assurance de Stérilité (système clos, robotisation …) pourrait être remis en question lors d’inspections ou lors des demandes de modifications / notification auprès des autorités de santé .

En vue des futures inspections GMP qui s’appuieront sur la nouvelle version de l’Annexe 1 (date de mise en application opposable : 25 août 2023 à l’exception des exigences du chapitre 8.123), il semble ainsi risqué pour les industriels de ne pas préparer des plans d’investissement à court/ moyen terme pour démontrer l’engagement de la Direction en faveur d’un renforcement de la ségrégation personnel /produit pour les lignes conventionnelles existantes et d’un investissement pour une évolution vers les TB en cas de procédés aseptiques.

Le chapitre 8.9 (section Aseptic Processing) renforce les exigences d’utilisation des TB afin de réduire le besoin d’interventions critiques dans le grade A et de minimiser le risque de contamination. La robotique et l’automatisation des processus peuvent également être envisagées pour éliminer les interventions critiques humaines directes (par exemple, tunnel de chaleur sèche, chargement automatisé du lyophilisateur, stérilisation en place).

2. Evolution des chapitres consacrés aux Technologies Barrières (chapitres 4.18 à 4.22)

La version finale de l’Annexe 1 regroupe les exigences GMP sur les TB sur 5 chapitres (4.18 à 4.22) alors que la version 12 les regroupait sur 7 chapitres (4.18 à 4.24). Si les exigences restent globalement identiques, une distinction claire entre RABS et isolateurs est maintenant présente (recommandation formulée par le GIC A3P Annexe 1 et donc prise en compte par l’IWG).

2.1 introduction sur les TB et risques liés aux transferts entrant/sortant des composants et matériels

Discussion

La version finale de l’Annexe 1 insiste sur les risques de contamination liés aux transferts entrant/sortant de matériels de la zone environnante vers la zone critique grade A. De multiples systèmes de transferts adaptés aux RABS et surtout aux isolateurs sont disponibles en fonction des besoins (systèmes de type RTP®, isolateurs de transfert, SAS de décontamination, tunnel VH2O2 , E-Beam, NTT, Component Processing System …..). Ces systèmes doivent :

– faire l’objet d’une analyse de risque en vue de leur conception et de leur adaptation aux procédés et besoins et d’une qualification robuste en cohérence avec les résultats de l’analyse de risque,
– être mis sous contrôle via des procédures d’utilisation et de maintenance permettant de maitriser les risques liés à leur utilisation (par exemple maitrise du “Ring of Concern” par décontamination préalable des joints parties Alpha/Beta des systèmes DPTE® avant leur connexion),

– faire l’objet d’une formation/qualification du personnel à l’ensemble de ces risques.

2.2 Conception des RABS et isolateurs

Discussion

Les technologies RABS et isolateurs sont bien distinguées dans la version de 2022, diminuant les risques d’amalgames entre ces deux technologies. Pour les isolateurs clos, un flux unidirectionnel est requis lorsque des opérations critiques ont lieu (par exemple remplissage aseptique).

2.3 Classification de la zone environnante et Analyse de risques

Discussion

La version finale de l’Annexe 1 apporte une différenciation claire entre isolateurs et RABS concernant la classification de la zone environnante (un seul chapitre mieux structuré) et rajoute des exigences spécifiques en matière de prévention des contaminations de la zone critique des isolateurs.

Il n’est plus permis de localiser des isolateurs ouverts en classe D, seule la classe C (au minimum) est désormais autorisée, ce qui est aussi maintenant le standard normalement appliqué dans l’industrie pour les isolateurs de production (notamment pour répartition aseptique).
La classification de la zone environnante doit être justifiée par une analyse de risques tenant compte des risques de contamination (microbiologique et particulaire) des matériels qui entrent dans les isolateurs par les systèmes de transfert et en considérant toutes les sources/ voies potentielles d’entrée de contaminants dans les isolateurs “ouverts”. Le passage d’une classe C minimum au lieu d’une classe D comme autorisé précédemment permet de mieux maîtriser les conditions environnementales et la contamination particulaire/microbiologique autour des points d’entrée/sortie des isolateurs à travers les éléments suivants :
- Monitoring des conditions environnementales par plan de surveillance plus soutenu (min 2 fois/semaine pour une classe C au lieu d’une fois par mois pour une classe D),
- Conditions d’entrée du personnel et du matériel mieux contrôlées (conception des SAS personnel et matériel et tenue du personnel plus couvrante),
- Fréquence de nettoyage et de décontamination renforcée de la zone environnante.
La nouvelle version de l’Annexe 1 liste plus précisément les points à considérer pour les analyses de risques en vue de la Contamination Control Strategy (CCS) relative à l’utilisation des isolateurs, en particulier les risques potentiels liés aux pertes d’intégrité des ensembles gants/ manchettes et les conséquences sur l’environnement de la zone critique et les produits. En termes de réponse opérationnelle, les industriels devraient disposer d’un programme global effectif de gestion des ensembles gants/ manchettes couvrant :

- la définition des matériaux (type et épaisseur),
- la justification de leur emplacement sur l’isolateur pour garantir l’accessibilité à l’ensemble des équipements sans contrainte,
- les méthodes et fréquence de nettoyage/décontamination, contrôles microbiologiques et de tests d’intégrité,
- la formation du personnel pour sensibilisation aux risques d’utilisation des gants et à la réalisation de l’inspection visuelle pour la détection des trous dans les gants,
- un logigramme décisionnel en cas de perte d’intégrité tenant compte du moment de détection (avant, pendant ou après campagne de production).
Les risques liés aux opérations de maintenance ou de set-up en intercampagnes sont aussi évoqués : en termes de réponse opérationnelle les risques doivent être maitrisés par des règles claires organisationnelles, un temps d’ouverture minimum des portes d’un isolateur, un habillage spécifique plus protecteur si intervention à l’intérieur de l’isolateur pour minimiser l’apport de particules et de salissures pouvant affecter l’efficacité du cycle de bio-décontamination, le maintien de la ventilation pour balayer la zone critique pendant le montage machine (si le système le permet).

L’Annexe 1 précise la nécessité de vérifier les flux d’air aux interfaces des isolateurs “ouverts” avec la zone environnante pour démontrer l’absence de rétro-contamination. En termes de réponse opérationnelle il convient de réaliser ces tests aux limites basses de pression différentielle entre l’isolateur et la zone environnante pour corréler les alarmes de pression avec la protection de la zone critique notamment en mode dynamique (impact potentiel lors de la sortie des unités de produit).

L’Annexe 1 ne différencie pas les isolateurs utilisés pour test de stérilité des isolateurs pour production. Par conséquent ces isolateurs de laboratoire de conception essentiellement “clos” pourraient être localisés dans un environnement classé D minimum. A ce jour d’autres réglementations (PICs, USP) n’imposent pas une classification stricte de la zone environnante pour ces isolateurs mais recommandent néanmoins de limiter l’accès aux seules personnes effectuant les opérations de contrôles, d’avoir une zone suffisamment spacieuse pour autoriser les déplacements et mouvements des équipements connexes, de maîtriser la température et l’humidité notamment pendant les phases de décontamination de l’isolateur. Le monitoring environnemental de la zone n’est pas non plus un requis.

Une clarification de la classification de la zone environnante pour les isolateurs de tests de stérilité serait nécessaire par l’EMA ou le PICs.

2.4 Caractéristiques – Intégrité des ensembles gants/manchettes et systèmes barrières

Discussion

Comme pour les chapitres précédents, la version finale de l’Annexe 1 différencie les exigences de tests d’intégrité des gants entre isolateurs et RABS et distingue clairement les tests relatifs aux ensembles gant/manchette, des vérifications périodiques de l’intégrité et du taux de fuite des isolateurs. Cette révision correspond aux recommandations formulées par le GIC A3P Annexe 1 en réponse à la version 12.

Il était effectivement nécessaire de ne pas exiger de tests d’intégrité par des testeurs physiques au début et à la fin de chaque lot, spécifiquement dans un mode campagne (plusieurs lots) de par la conception de certains équipements. En effet, les testeurs d’intégrité à pression positive (largement majoritaires chez les industriels) requièrent le gonflage et l’extension complète du gant et de la manchette (si applicable) pour l’obtention d’un résultat de test fiable. Dans ce cas, ces tests ne peuvent être réalisés que lorsque les portes des isolateurs sont ouvertes D’autre part l’utilisation d’un tel système en cours de production pourrait entrainer un risque de contamination du grade A en cas de gant non intègre. L’utilisation de systèmes à pression négative permet le test d’intégrité en cours de campagne, car les gants et manchettes sont testés en étant dirigés (étendus) vers l’extérieur de l’isolateur. Ces systèmes offrent néanmoins une sensibilité plus faible que les systèmes à pression positive.
Afin d’assurer un haut niveau de confiance sur l’intégrité des ensembles gant/manchette pendant toute la durée d’une campagne de production, il convient d’associer à ces tests physiques une inspection visuelle régulière (à chaque utilisation) par un personnel sensibilisé et formé à la détection des trous dans les gants et les manchettes. La durée et l’intensité d’inspection sont à adapter au contexte de production :
- Inspection complète et minutieuse (de l’ordre de plusieurs minutes) lors de la préparation de l’isolateur avant décontamination, • Inspection localisée (doigts de gants/paume) (de l’ordre de quelques secondes) après chaque utilisation,
- Inspection spécifique après intervention pouvant affecter l’intégrité d’un gant.
Il était aussi nécessaire de différencier les tests d’intégrité des gants de la vérification périodique de l’intégrité et du taux de fuite admissible du système barrière. Les isolateurs ouverts à pression positive sont par conception, fuyards et maintenus en surpression monitorée en continu. Le risque de contamination de l’environnement grade A est mieux maitrisé, mais une vérification périodique (maintenance annuelle/semestrielle) du taux de fuite est néanmoins requise pour vérifier l’absence de toute dérive et nécessaire en cas d’intervention sur l’équipement et aux interfaces machine de remplissage/isolateurs.
L’Annexe 1 précise les exigences pour la vérification de l’intégrité des gants pour les RABS et semble privilégier l’inspection visuelle à chaque utilisation. Les exigences pour les tests d’intégrité sont plus interprétables et laissent une plus grande liberté de mise en œuvre par les industriels quant à la localisation du test (en ligne/hors ligne avec le risque et contraintes d’introduction d’un testeur en classe B).
L’Annexe 1 reprend les exigences de stérilisation/décontamination des gants RABS décrites dans la version 12 et ajoute une exigence de décontamination de ces gants dès lors qu’ils sont exposés à la zone environnante de grade B.

2.5 Nettoyage et bio-décontamination

Discussion

La différenciation des exigences sur les procédés de décontamination entre isolateurs et RABS permet de lever l’ambiguïté de la version 12 sur l’automatisation du procédé et son contrôle possible pour les isolateurs, alors que ce procédé reste largement manuel pour les RABS.

L’Annexe 1 confirme la nécessité d’un nettoyage efficace et validé préalable à toute bio- décontamination des surfaces au peroxyde d’hydrogène afin éliminer tout résidu pouvant induire un effet inhibiteur. Les “faiblesses” et limites du peroxyde d’hydrogène ont largement été commentées par les autorités (VHP (Vapour Hydrogen Peroxide) Fragility – MHRA Inspectorate – Avril 2018) et des réponses opérationnelles appropriées ont été apportées par différentes associations (PHSS Clarity of GMP Guidance notes / Assurance of sterility in Aseptic manufacturing of surfaces that contact product contact parts e.g. Stopper contact surfaces. Relates to MHRA Blog on fragility of VHP (2018), PDA Points to consider for the aseptic processing of sterile pharmaceutical products in isolators (2020)).
Une exigence spécifique a été rajoutée pour l’extension des gants et la séparation des doigts de gants afin d’assurer un contact complet de l’agent sporicide lors de la bio- décontamination de surface dans les isolateurs. En termes de réponse opérationnelle, Il convient pour les industriels de compléter cette exigence par la définition d’une charge minimale dans l’isolateur lors de la bio-décontamination afin d’éliminer les surfaces cachées qui seraient découvertes en cours de campagne. La stérilisation à la vapeur est requise pour les parties indirectes et directes contact produit (hors Single Use Systems) et pour tout matériel compatible pouvant être transféré de façon sécurisée dans l’isolateur de travail après bio décontamination.
Les surfaces cachées (surfaces non exposées à l’agent décontaminant) pouvant potentiellement être découvertes pendant les campagnes de production devraient être identifiées, faire l’objet d’une analyse de risques et d’une décontamination (manuelle) préalable par un agent sporicide avant le lancement du cycle de décontamination. Un plan d’amélioration continue doit aussi permettre d’éliminer ces surfaces cachées dans l’environnement critique.

3. Chapitre 5.5 relatif à la stérilisation des parties critiques en contact direct et indirect

Autant la stérilisation (essentiellement) par la vapeur des parties d’équipement en contact direct solution/produit (pompes, aiguilles, tuyaux de remplissage…) apparait comme une évidence pour les industriels, autant la stérilisation des parties en contact indirect (bol, convoyeur, trémie d’alimentation composants en contact avec les bouchons / joint de pistons / etc …) peut être une contrainte technique ou organisationnelle pour des installations anciennes d’isolateurs. Ces parties d’équipements souvent imposantes (bol bouchons) peuvent être particulièrement difficiles à démonter, emballer, manipuler tout en respectant les règles EHS propres à l’entreprise et à remonter en évitant toute recontamination. Ces activités peuvent aussi nécessiter des réglages supplémentaires en cours de production avec les gants et donc potentiellement générer des ruptures d’intégrité. Les flux matériels et la capacité des autoclaves n’ont pas non plus forcément été anticipés pour gérer cette nouvelle exigence. En termes de réponse opérationnelle, les industriels doivent engager une analyse de risque pour renforcer et valider notamment leurs pratiques de nettoyage, préalable à une bio décontamination de surface robuste. Si possible une modification des équipements doit être initiée pour évoluer vers un démontage des parties en contact indirect, un nettoyage et une stérilisation vapeur hors ligne, puis remontage dans un environnement maitrisé (biocharge et particules) avant décontamination de l’isolateur.

Par conception, les nouvelles installations doivent intégrer les adaptations techniques et organisationnelles répondant à cette exigence. Différentes options opérationnelles sont suggérées dans le document PDA “Points to consider for the aseptic processing of sterile pharmaceutical products in isolators (2020)”.

Conclusion

L’Annexe 1 version août 2022 clarifie les exigences formulées dans la version draft 12 pour les Technologies Barrières en distinguant RABS et isolateurs. Si la plupart des exigences formulées sont déjà bien comprises et appliquées par les industriels, l’Annexe 1 renforce néanmoins quelques points pouvant avoir des impacts sur certaines installations :

• la classification en grade C minimum de la zone environnante pour les isolateurs ouverts,
• la stérilisation des surfaces en contact indirect avec les produits,
• la nécessité de renforcer et de valider le nettoyage de toutes les surfaces avant décontamination à l’agent sporicide.

Enfin, on peut regretter que l’Annexe 1 ne différencie pas les TB des zones conventionnelles pour les exigences sur les contrôles environnementaux ou la simulation de répartition aseptique. L’exclusion du personnel de la zone critique dans les isolateurs limite considérablement le risque de contamination et il aurait été souhaitable que l’Annexe 1 offre une possibilité d’adaptation du programme de contrôles environnementaux (fréquence) via une analyse de risques.

Remerciements

L’auteur remercie les membres du GIC A3P Technologie Barrière pour leur contribution active à la validation de cet article.

Glossaire

EMA European Medicines Agency
GIC Groupement d’Intérêt Commun
GMP Good Manufacturing Practices
MHRA Bonnes Pratiques de Fabrication
NTT No Touch Transfer
PIC/S Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme PUPSIT Pre-Use Post Sterilisation Integrity Testing RABS Restricted Access Barrier System
TB Technologie Barrière

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Marc Besson

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