Par exemple, en B.F.S., difficile de faire le lien entre les exigences « préparation aseptique » énoncées dans la LD1 des BPF (points 31 à 35), et l’étape nommée « préparation aseptique » d’une machine B.F.S. moderne : en effet, avant chaque production un programme NEP+SEP du circuit aseptique est effectué (associé aux procédures de contrôle d’intégrité des filtres) afin d’obtenir « l’état stérile de la machine ».

Contrairement à d’autres technologies de procédé aseptique, la conception moderne et automatisée des machines B.F.S., fait qu’il s’agit d’étapes complètement automatisées et dépourvues d’intervention humaine ou manipulation critique.
« En raison de la spécificité de cette technologie, il convient notamment de prêter une attention particulière aux points suivants : interventions dans la zone critique de la machine, et notamment toute opération d’assemblage aseptique préalable au remplissage » (cf. point 27 – LD1/BPF): Le circuit aseptique (clos et hermétique) ne présente pas de pontage, raccordement, ou point d’assemblage ouvert sur l’environnement extérieur (pouvant présenter un risque de contamination). Une fois stérilisé, ce circuit est toujours en surpression.

Une révision LD1 devrait peut-être tenir compte des évolutions & améliorations des technologies B.F.S. (conception) :
Par exemple, les machines modernes équipées d’une DAS, possèdent maintenant une trappe (tiroir) automatique, autorisant le nettoyage et stérilisation en place de cette enceinte de remplissage reliée aux mandrins ; contrairement à d’anciennes machines qui présentaient un compartiment devant être nettoyé, désinfecté et assemblé manuellement et aseptiquement

• La surveillance des systèmes et la conception des programmes automates : les machines modernes sont truffées de capteurs, dispositifs de surveillance et monitoring, capables d’alerter en cas de défaillance (alarmes lumineuses + messages d’erreur), voire selon la criticité du paramètre ou événement, d’interrompre automatiquement l’état stérile de la machine et la production.

• Concernant la «zone critique de remplissage» : la contrainte réglementaire, en matière de norme environnementale et l’exigence de contrôles/surveillances associée aux zones classées sont-elles bien adaptées au remplissage aseptique BFS ?
Compte tenu du niveau de risque: absence d’intervention humaine en préparation aseptique et impact réel de l’environnement sur le remplissage, on peut s’interroger !

Encore une fois, les BPF devraient peut être faire cas, de la conception et technologie des machines :
Certes, pour les machines « alternatives » (équipées de DAS (classe A)) on devrait se plier aux exigences environnementales, mais pour les machines dites «rotatives», du fait de leur conception présentant un circuit et un remplissage totalement isolés de l’extérieur, avec des aiguilles (mandrins) incluses dans la tête d’extrusion, descendant dans la paraison au cours d’un moulage en continu (grâce à une chaîne de moules dite rotative). Cette technologie présente l’avantage d’un remplissage en système complètement clos et hermétique sous pression d’air stérile, et donc sans aucun contact avec l’air ambiant environnant… J’aimerais pouvoir démontrer/challenger leur fonctionnement dans un environnement non-classé (y compris le personnel) pour évaluer l’impact: lors de MFT par exemple.

En matière de contamination d’un MFT (ou lots de production), notre expérience personnelle montre que le phénomène est très rare : la plupart du temps assignable à un dysfonctionnement machine (usure, déficit de maintenance des systèmes, by-pass/fuites non stérile), ou un problème de biocharge hors norme sur le process en amont, impactant la capacité de filtration stérilisante, mais pas à l’environnement. A contrario, nous avons déjà obtenu des résultats de contrôle environnementaux hors normes lors de MFT, sans observer pour autant une contamination des doses produites.

L’environnement doit-il être un révélateur de problème/défaillance (si les germes sont plus nombreux dans l’environnement), ou au contraire doit-il rester aussi propre que possible, pour diminuer au maximum le risque de contamination, mais avec l’effet pervers de « masquer » éventuellement la défaillance machine ?

À l’instar du GIC A3P oeuvrant pour des propositions de révision de la LD 1 des BPF (cf. parution juin 2015 «La Vague»), nous invitons les acteurs du B.F.S. à se rassembler pour faire connaître les spécificités de leurs technologies B.F.S., les différences de conceptions et les progrès existant dans ce domaine. Travailler et proposer une démarche d’analyse de risque permettant de s’opposer, ou rendre plus pertinentes les contraintes réglementaires, en fonction de la technologie employée, et/ou du type de médicament (ex : produits non-injectables) … Un GIC A3P B.F.S., réfléchissez-y !