Parmi les principaux gaz utilisés dans un établissement pharmaceutique de fabrication, nous pouvons citer l’Azote, le Dioxyde de Carbone, l’Air comprimé, l’Oxygène et plus marginalement, le Protoxyde d’Azote et l’Argon. Leurs utilisations sont diverses et leur proximité avec les principes actifs varient en fonction de leur usage. Critique comme excipient, leur qualité est également à considérer lorsqu’ils sont utilisés comme agents de fabrication (contact avec le produit lors de l’inertage ou la fermentation), de conditionnement (purge) ou tout simplement comme gaz d’analyse.
Ce « contact » plus ou moins étroit avec les principes actifs rend le contrôle de la qualité indispensable, que le gaz soit acheté ou produit sur le site. Plus spécialement, cette qualité doit être contrôlée à réception et aux points d’utilisation. L’indépendance des contrôles, réalisés en accord avec les BPF, vise également à garantir la sécurité de la chaîne de production.
À travers cet article, nous vous apportons un aperçu du contexte réglementaire et des conseils pour un bon pilotage des opérations de qualification et de maintenance. Nous vous fournissons également un guide permettant la rédaction d’un cahier des charges type ainsi qu’une stratégie d’investigation en cas de résultat OOS (Out Of Spécification).

Contexte règlementaire
Depuis fin 2011, les autorités réglementaires rapportent un nombre croissant d’observations liées à la maîtrise de la qualité des gaz.

Les référentiels classiques sont généralement opposables :
• Monographies des pharmacopées sur la qualité physico-chimique

• BPF Bulletin officiel No 2011/8 bis : REVUE QUALITÉ DES PRODUITS 1.4. XI: « le statut de qualification des principaux équipements et utilités tels que les systèmes de traitement d’air, de production et de distribution d’eau ou de gaz comprimés… »
Exigences pour les fabricants de Matières Premières à Usage Pharmaceutique (ANSM guidelines, non publiées au JO): 4.2. Utilités.4.20
« Toutes les utilités qui peuvent avoir un impact sur la qualité des produits (par exemple, la vapeur, les gaz, l’air comprimé, le chauffage, la ventilation et la climatisation) doivent être qualifiées et surveillées de manière appropriée, et des actions doivent être prises lorsque les limites spécifiées sont dépassées. Les plans de ces systèmes d’utilités doivent être disponibles.»

• Norme ISO 14644 (part. 1 à 4) (contamination particulaire)

• Norme ISO 14698 (part. 1 & 2) (biocontamination)

• BPF de l’Union Européenne

Rationnel de qualification pour les industriels ou installations pluri-usages
L’essentiel de la stratégie de contrôle réside dans le « risk assessment » réalisé à travers les réponses à apporter aux questions suivantes :
• L’identification précise de l’usage du gaz :
• Est-ce un gaz industriel ?

• Le gaz est-il utilisé dans un procédé de fabrication ?

• Le gaz entre-t-il dans la composition du produit ?

• Le gaz est-il en contact direct avec un produit ?

• Le gaz est-il en contact direct avec un procédé stérile ?

• La présence de moyens d’atténuation comme la présence de filtres.

Un système de notation peut y être attribué et permettre ainsi de justifier le périmètre de la qualification et au-delà la fréquence de contrôle. Il est assez classique de retenir une fréquence annuelle de qualification pour des installations «standards ». Les principes de la qualification QI/QO/QP s’appliquent par ailleurs. Une fois le système qualifié, une attention toute particulière doit être portée sur les éventuelles modifications apportées « post qualification » susceptibles d’altérer les résultats de cette dernière. Dans ce cas, l’évaluation réalisée au cours de la demande de changement permet d’identifier le besoin en termes de requalification afin de garantir le maintien du statut qualifié.

Programme de maintenance (monitoring en ligne/ alarme)
La bonne maintenance d’un réseau gaz est naturellement le gage d’une qualité maîtrisée et permet surtout la détection rapide de dysfonctionnements susceptibles de générer des résultats OOS. Les principes ci-dessous permettent de réduire considérablement ce risque : réseau équipé d’alarmes, mise en oeuvre de tests de fuite, filtres correctement identifiés avec fréquence de remplacement maîtrisée, suivi annuel de prélèvement à minima. Plus que jamais, la métrologie, en raison du nombre important d’équipements de mesure, est à vérifier scrupuleusement.

Cahier des charges.
Le bon déroulement de l’intervention est conditionné au préalable par l’établissement strict d’un cahier des charges décrivant la totalité de la prestation. Ce document doit constituer la « colonne vertébrale » de la prestation et doit particulièrement insister sur différents aspects. Pour terminer, sur la base de récentes interventions, nous attirons la vigilance des donneurs d’ordre sur les points suivants :
• Définir seuil d’alerte / d’action
• Clarifier le référentiel applicable pour la microbiologie
• Installer une check list avant prélèvement,
• Etudier et harmoniser les pratiques avec les autres pays, sites.

Stratégie de traitement d’un OOS
Le caractère particulier des gaz lié à un référentiel parfois trop strict conduit bien souvent à des résultats OOS avec une certaine difficulté pour mener les investigations. Vous trouverez ci-après un arbre décisionnel type, destiné à simplifier et à guider la méthodologie liée à la recherche de causes.
La démarche des 5M y est décrite avec en premier lieu, un questionnement stratégique à appliquer : L’erreur est-elle imputable au prélèvement ou à l’analyse ? Le synoptique recense ensuite les différents scenarii en confirmant la possibilité d’un retest.
En conclusion, les gaz sont à considérer comme partie intégrante de vos process de fabrication et sont à ce titre éligibles au contrôle qualité.
Le caractère particulier de leur forme galénique impose un environnement et un pilotage technique spécifique, nécessaires pour une bonne maîtrise et compréhension des opérations de contrôle.

NORME ISO 14644

BPF

NORME ISO 8573 : « AIR COMPRIME»
Les 3 principaux polluants de l’air comprimé sont les particules solides, l’eau et l’huile.

SPECIFICATIONS DE L’AIR MEDICINAL

1- Pharmacopées
SPECIFICATIONS DE L’AZOTE

SPECIFICATIONS DE L’OXYGENE

SPECIFICATIONS DU DIOXYDE DE CARBONE

Summary
Management of gases in the health products processing
As part or utility the quality of gases must be controlled and tested as any other pharmaceutical ingredient and therefore it’s a mandatory action to set up protocols for analytical (identification/purity) and microbiological tests.
Among the main used gases in a pharmaceutical plant there are Nitrogen, Carbon Dioxide, compressed air, Oxygen and beside Nitrogen Monoxide and Argon.
Their uses are various but their individual quality is essential not only when they are in contact with the product but also when used during process or analytical protocols. This quality must be controlled the same way whatever the gas is on site produced or bought from the outside.
The control of these gases must be done both at the receiving area and at the points of use. GMPs third parties controls give a better security regarding the further process steps. This very practical guide will give you, within the regulation area, not only advices for good practices, for qualifications and maintenance but also what strategy to adopt in OOS situations.
As a conclusion we can say that these gases must be considered as a part of your process and they must be integrated in your general quality plan of your manufacturing and analytical protocols.