Les nouveaux défis des médicaments injectables.

Les dernières années ont vu un formidable développement de médicaments biologiques injectables comportant des dispositifs permettant aux patients de s’administrer leur thérapie eux-mêmes, de manière simplifiée, plus sûre et à leur convenance. Ils n’ont plus besoin de se rendre aussi souvent chez leur médecin ou à l’hôpital ; devenant ainsi des acteurs plus autonomes et flexibles dans la gestion de leur maladie. Ces nouvelles thérapies, l’émergences de nouvelles technologies et l’arrivée d’une nouvelle Réglementation européenne des Dispositifs Médicaux (UE) 2017/745 MDR mettent le secteur de la biotech en ébullition !

Médicaments Biologiques Injectables - Illustration

De nombreux nouveaux médicaments biologiques injectables sont arrivés sur le marché dans la dernière décennie, que ce soit des médicaments innovants ou encore des produits biosimilaires, afin de traiter un nombre croissant de patients souffrant de maladies chroniques, cancers ou de maladies auto-immunes. Les injections parentérales permettent le développement et l’administration de molécules plus complexes qui apportent des solutions plus efficaces pour le traitement de ces maladies. En effet les préparations injectables ne transitent pas par le système gastro-intestinal comme les médicaments oraux mais vont directement dans le système sanguin. Cela permet d’éviter d’endommager ces molécules biologiques qui ne résistent pas aux conditions présentes dans le système digestif et une assimilation efficacement et rapide par le patient.

Avec l’objectif de réduire les coûts de traitement, de prise en charge et de thérapie, beaucoup de ces nouveaux produits injectables biologiques sont développés pour faciliter l’injection par le patient lui-même à son domicile et non plus par les professionnels de santé en milieu clinique. Cette tendance vient initialement des thérapies pour les patients souffrant de diabète. De nombreux dispositifs d’injection ont en effet été développé en premier lieu pour l’administration d’insuline et ont ensuite été repris dans d’autres thérapies.

De nos jours, un patient qui doit s’administrer une injection à la maison s’attend à recevoir un stylo autoinjecteur ou un injecteur adhésif (patch) plutôt qu’une seringue à remplir soi-même avec une ampoule ! C’est pourquoi on assiste à l’émergence de nombreux dispositifs pour injections sous-cutanés prêt à l’emploi, cela afin d’aider les patients. Dans les pays occidentaux, ces dispositifs sont majoritairement distribués en une seule unité prête à l’emploi et à usage unique afin de faciliter l’administration du traitement par le patient. En effet les stylos d’insuline en Europe et aux États-Unis sont principalement des produits jetables à usage unique alors qu’en Asie, il est très courant que les patients reçoivent des stylos réutilisables.

 

1. L’arrivée d’une nouvelle réglementation européenne

 

Cette tendance a également été suivie par les législateurs européens dans l’élaboration de d’une nouvelle Réglementation sur les Dispositifs Médicaux (‘’MDR’’) (UE 2017/745 MDR1) qui entre entre en vigueur en 2021 (l’entrée en vigueur initialement prévue pour mai de cette année est reportée à cause la pandémie de Covid-19). Celle-ci remplace la Directive 93/42/CEE2 sur les dispositifs médicaux (‘’MDD’’) et aligne la législation de l’UE sur les progrès techniques, les évolutions de la science médicale et la législation des autres pays (particulièrement les États-Unis au travers des guidelines de la FDA). De plus, cette nouvelle réglementation MDR clarifie spécifiquement les nouvelles exigences et requis pour des produits intégrant un médicament et un dispositif médical dans une seule unité au travers de l’article 117. On parlera ici d’un produit combiné.

Jusqu’à présent ces produits combinés injectables étaient réglementés comme des produits médicamenteux sans examen spécifique du dispositif médical lié à l’injection. Et c’est là le tour de force des législateurs européens qui modifient indirectement la directive 2001/83/CE3 relative aux médicaments à usage humain au travers d’un autre règlement distinct (la MDR, article 117). En effet, dès l’entrée en vigueur de la MDR en mai 2021, pour enregistrer un nouveau médicament intégré à un dispositif médical à usage unique (‘’Integral Drug-Device Combination’’), il sera nécessaire d’obtenir une opinion favorable d’un Organisme Notifié (‘’Notified Body’’) pour ce dispositif médical. Ceci ne se fait pas sans amener son lot de nouveaux défis pour les entreprises pharmaceutiques.

Cela signifie en effet que les entreprises pharmaceutiques devront soumettre une documentation technique complète pour le dispositif destiné à injecter le médicament à un Organisme Notifié, si ce dispositif ne dispose pas d’une déclaration de conformité CE. Ensuite, cet Organisme Notifié de son côté va faire une revue en profondeur de cette documentation technique puis émettre une opinion favorable/ défavorable concernant la conformité aux exigences de la MDR (annexe I de la MDR). Cette opinion sera ensuite transmise à l’European Medicine Agency (‘’EMA’’) par l’entreprise pharmaceutique en tant que partie du dossier d’enregistrement du produit final.

Il est également à souligner que l’UE (via l’European Medicine Agency) a également publié en juin 2019 des recommandations sous la forme d’une ébauche de guide (‘’Draft guideline on quality requirements for Drug-Device combination’’4) afin de donner plus de précision à l’industrie. Ce guide sera certainement essentiel afin de définir les exigences documentaires techniques sur les divers types de dispositifs médicaux (ré-utilisables ou non, automatisés ou non, etc.)

Les défis pour les entreprises pharmaceutiques souhaitant développer un produit combiné dans le futur sont donc nombreux :

• Ces nouvelles exigences imposent de ne plus sous-estimer le dispositif médical d’injection qui pouvait jusqu’ici être considéré tout au plus comme un emballage secondaire. Les temps et les budgets de développement s’en trouveront généreusement gonflés. Il faut en effet disposer de ressources, de compétences et surtout de processus définis en matière de dispositifs médicaux afin de préparer la documentation technique requise pour le dispositif médical comprenant principalement une étude des exigences techniques et fonctionnelles, une description technique détaillée du dispositif médical d’injection, des rapports de tests de vérification de la conception, un programme de gestion des risques, des études d’aptitudes à l’utilisation et de facteurs humains.

• De plus, il faudra collaborer avec un Organisme Notifié certifié pour la MDR afin d’évaluer la documentation. Ceci pourrait s’avérer être un goulot d’étranglement dans tout le processus car actuellement très peu d’Organismes Notifiés sont certifiés pour la MDR et seule une partie d’entre eux proposent de fournir un avis selon l’article 117.

• À noter également que le changement induit par la MDR doit aussi être intégré par les fournisseurs de dispositifs médicaux d’injection qui peuvent se montrer réticents à partager les détails nécessaires requis pour une soumission à un Organisme Notifié (aspects de confidentialité sur le savoir-faire non-breveté tel que design, fonctionnalités, matériaux). Cet aspect est à prendre en compte dans la phase de sélection d’un fournisseur qui doit être au fait des exigences et surtout très coopératif.

• Et surtout au final, la responsabilité légale sur le marché de ces dispositifs incombe aux entreprises pharmaceutiques. La nouvelle MDR définit un nombre d’exigences spécifiques une fois le produit sur le marché (‘’Post Market Surveillance’’ / ‘’PMS’’) qui oblige les entreprises pharmaceutiques à avoir une approche proactive dans la gestion et l’évaluation régulière de leur dispositifs médicaux (c’est la matériovigilance équivalent à la PV pharma).

 

2. La référence américaine

 

Un des objectifs de cette nouvelle MDR est de combler un vide par rapport à la réglementation des produits combinés en vigueur dans d’autres régions du monde, et principalement aux États-Unis. En effet la US Food and Drug Administration (‘’FDA’’) a depuis longtemps intégré le concept de “Combination Products” dans leurs directives(5) et réglementations (voir Code of Federal Regulation, Title 21, Chapter I, Subchapter A, Part 46 aussi souvent citée comme ‘’21 CFR Part 4’’).

L’Union Européenne s’y met maintenant et relève encore le niveau d’exigence pour tous les dispositifs médicaux. En effet, suite aux scandales du début des années 20107 (où des fournisseurs ont volontairement fraudé sur la qualité des dispositifs médicaux et mis en danger leurs patients) l’Union Européenne a relevé ses exigences et mis à jour sa règlementation au travers de cette nouvelle MDR.

L’arrivée d’une réglementation européenne plus contraignante que la réglementation américaine pourrait cependant avoir comme effet collatéral de freiner l’innovation dans les petites structures européennes ainsi que de limiter le portefeuille de produits commercialisés en Europe. Il deviendra ainsi plus difficile d’enregistrer les dispositifs médicaux sur le marché européen qu’américain. En effet, pour enregistrer un nouveau dispositif médical aux États-Unis, il est possible d’appuyer des éléments du dossier d’enregistrement sur un dispositif médical similaire autorisé. Suite à la mise en place de la MDR en Europe, il faudra dorénavant fournir un dossier contenant toutes les données cliniques pour tout nouveau dispositif médical. Pour un nouveau médicament intégré à un dispositif médical à usage unique, il faudra d’abord obtenir l’opinion favorable d’un Organisme Notifié pour le dispositif médical et ensuite le dossier d’enregistrement complet du médicament devra être revu par l’EMA, ce qui va rallonger la durée d’enregistrement de ces produits en Europe. Les exigences envers les opérateurs économiques (tels que importateurs ou distributeurs) sont aussi beaucoup plus détaillées en Europe qu’aux États-Unis. On envisage même que les plus grandes entreprises vont probablement élaguer leur catalogue de produits autorisés en Europe et les États-Unis renforceront de facto leur position de marché cible, l’Europe venant en second dans la stratégie commerciale des entreprises du secteur. D’un autre côté, dans le cas spécifique des produits combinés, ces nouvelles exigences concernant l’élaboration d’un dossier technique vont mettre les entreprises Européennes sur les rails pour un enregistrement de leur produit aux États-Unis. Il sera en effet aisé de compiler un dossier d’enregistrement auprès de la FDA sur la base du dossier européen.

 

3. L’innovation pour se démarquer

 

Malgré tout, le développement et la commercialisation de médicaments injectables ne va pas diminuer. L’arrivée à échéance des brevets de nombreuses molécules ouvre la porte à de nombreux produits biosimilaires. L’évolution démographique d’une population sédentarisée et vieillissante voit l’accroissement des maladies chroniques et des cancers qui exigent de nouvelles réponses thérapeutiques.

La commercialisation en nombre des produits biosimilaires expose les entreprises pharmaceutiques à une concurrence féroce qui cherchent à se tailler une part du gâteau lorsque les brevets d’une molécule arrivent à terme. Puisqu’il est difficile de se différencier par rapport aux autres fabricants de produits biosimilaires, les entreprises pharmaceutiques qui désirent lancer de nouveaux produits cherchent à utiliser le dispositif médical pour injection comme vecteur de différenciation stratégique. Lorsqu’un nouvel arrivant sur le marché propose un produit plus attrayant et convivial d’utilisation pour le patient, il aura de meilleures chances de bien se positionner sans avoir à attaquer ses concurrents sur leur politique de prix. Cela se traduit par le développement de dispositifs pour injection plus différenciés en termes de design, fonctionnalité et également en termes de propositions de valeur.

La société Amgen est un cas d’école de stratégie de différenciation par le dispositif médical pour injection afin de défendre la position sur le marché d’un produit (Neupogen/Neulasta8) face à l’émergence de copies biosimilaires. Lancé initialement en configuration seringues pré-remplies, Amgen a ensuite fait évoluer son produit en proposant un injecteur adhésif (patch) afin d’améliorer le confort d’utilisation du patient et de faciliter sa prise en charge par le personnel médical. On trouve beaucoup de cas similaire de produits dont le dispositif d’administration évolue dans le temps sans que la formulation ne soit modifiée. Un médicament initialement disponible en ampoule se trouve distribué en seringues pré-remplies dans la version suivante commercialisée. Cette seringue pré-remplie évolue ensuite vers un dispositif autoinjecteur afin de faciliter encore plus la prise du médicament à la maison par le patient.

 

4. Dispositifs connectés et solutions digitales

 

Aujourd’hui, on observe différentes stratégies d’innovation principales pour les futurs produits. D’une part, on cherche de plus en plus à connecter ces dispositifs médicaux pour injection à des smartphones pour avoir de nouvelles fonctionnalités d’aide au patient et d’autre part, à espacer dans le temps les injections destinées aux maladies chroniques pour décharger le patient du fardeau de sa maladie. De plus les payeurs et les assurances de santé exercent de plus en plus de pression afin de diminuer les coûts ce qui pousse tous les acteurs de la santé à chercher des solutions pour autonomiser le patient et restreindre ses prises en charge en milieu médicalisé.

De nos jours, tous les appareils domestiques sont mis sur le marché avec une gamme comportant une application connectée. Que ce soit un robot de cuisine, une voiture ou un tapis de course, on peut gérer et suivre son utilisation sur son smartphone qui nous présente des courbes d’utilisation, nous envoie des rappels ou permet même de piloter des fonctions à distance. Les dispositifs médicaux pour injection n’échappent pas à cette tendance. Il existe déjà des stylos à insuline9 qui permettent aux patients de savoir quand et quelle était sa dernière injection via une applications connectée, qui lui rappellent sa prochaine injection et lui montrent une courbe des dernières semaines de thérapie. Et ce type de fonctionnalités seront également régulées par la MDR. Le développement d’une application ou d’un logiciel médical requiert finalement les mêmes compétences que pour un dispositif médical.

Au moment de définir la stratégie d’un nouveau produit pharmaceutique, il convient cependant de bien prendre en compte également les défis et inconvénients liés à ce type de solutions connectées, comme par exemple :

• Le côté intrusif de ces technologies pour certains patients qui ne veulent pas sans cesse être confrontés à leur condition de malade.
• L’âge avancé de certains patients qui ne sont pas à l’aise avec ce type de technologie.

• La complexité pour une entreprise pharmaceutique de développer ce type de solution. Ces produits digitaux font interagir de nouveaux objectifs ainsi que des nouvelles parties prenantes (IT, cloud computing, UI/UX design, etc.) qui ne sont pas forcément familières avec les exigences du monde pharmaceutique et médical.
• La gestion des données générées, de leur sécurité (data security) et de leur confidentialité (GDPR) ainsi que l’enregistrement de ces nouvelles solutions qui, selon leurs fonctionnalités, seront considérées comme des dispositifs médicaux. Il s’agit donc de préparer un dossier d’enregistrement comprenant une validation du design par une étude d’aptitudes à l’utilisation et de facteurs humains ainsi qu’un rapport d’évaluation clinique afin d’être en conformité là encore avec la nouvelle MDR.

Malgré ces défis liés aux dispositifs connectés, aucune entreprise n’a envie de rater le virage de la digitalisation car ces nouvelles technologies offrent une multitude de possibilités pour les patients et d’opportunités pour le système de santé. En effet, cette approche centrée sur un patient devenant plus autonome amène une solution qui va au-delà du médicament et qui l’encadre dans tout son parcours de soin. Ces outils permettent finalement au patient d’observer son traitement beaucoup plus rigoureusement, ce qui est un argument de poids dans la négociation avec les payeurs pour les entreprises de biotechnologie qui commercialisent des produits de très haute valeur.

 

5. Espacer les injections

 

Une autre approche pour se démarquer de la concurrence et proposer une innovation pour faciliter la gestion thérapeutique consiste à proposer des médicaments avec des injections moins fréquentes. Cela signifie par exemple qu’un patient souffrant d’une maladie chronique ne devra plus avoir à s’administrer une injection quotidienne ou hebdomadaire mais seulement une injection par mois. Ce type de traitement à action prolongée ou à libération contrôlée implique souvent de coupler la molécule active à une molécule de transport ce qui a pour effet d’augmenter la taille des molécules et donc la viscosité du fluide à injecter. Dans d’autres cas, le volume à injecter sera augmenté afin de fournir suffisamment de principe actif pour couvrir toute la période entre deux injections.

Proposer des injections plus volumineuses, plus denses ou plus visqueuses amène de nouvelles exigences pour les dispositifs médicaux pour injection telles qu’un mécanisme d’activation plus puissant ou des contenants primaires plus gros. Il y a actuellement de nombreux produits en développement intégrant l’utilisation de dispositifs médicaux pour injection électromécaniques (du type pompe à infusion adhésive) pour permettre de délivrer de gros volumes de manière contrôlée sur des temps d’injection prolongés.

 

6. Collaborez avec des partenaires fiables !

 

Afin de mener à bien ces nouveaux projets à la pointe du développement de manière efficace, il devient nécessaire pour les entreprises pharmaceutiques et médicales de trouver de nouvelles solutions. Les dispositifs médicaux pour injection se complexifient et les exigences réglementaires deviennent plus élevées, de ce fait, les défis sont nombreux :
• Cibler précisément les besoins des utilisateurs et des patients et définir de manière précise les objectifs pour y répondre.
• Mettre en place de nouveaux processus de développement plus agiles et rapides qui doivent s’intégrer dans une approche traditionnellement par étapes. Des concepts de Minimum Viable Product (MVP) et de gestion de projet agile peuvent être intégrés dans un système qualité pour la mise en œuvre de solutions digitales. Ces méthodes itératives permettent de développer un produit par étapes et de le confronter aux utilisateurs finaux du produit dans le cadre d’études formatives tout au long du processus de développement.
• Sélectionner et utiliser des outils plus performants pour

la documentation du projet et la traçabilité des exigences complexes. En effet chaque exigence technique ou fonctionnelle doit être vérifiée ou validée durant le projet tout en faisant le lien avec la gestion du risque. Des outils modernes existent pour faciliter la structuration de ces exigences (p.ex. tachysCP10).

Il devient compliqué pour bon nombre d’entreprises pharmaceutiques d’avoir toutes les compétences requises en interne. Les alliances avec des partenaires stratégiques peuvent donc devenir cruciales. Il est en effet souvent plus efficace, pour un nombre restreint de projets et de tâches pointues, de s’allier à des partenaires externes pour réaliser des projets ponctuels de haute exigence plutôt que de former du personnel.

Mais tous ces défis ne doivent pas faire oublier à quel point ces nouveaux produits peuvent améliorer la vie des patients en facilitant leur thérapie et en proposant des solutions plus efficaces dans le futur.

 

Conclusion

Le secteur des médicaments injectables se retrouve aujourd’hui confronté à de nouveaux défis technologiques et réglementaires mais ouvrant également de fantastiques opportunités pour les patients et pour le système de santé. Dans le futur, les médicaments soigneront les maladies plus efficacement et de manière moins contraignante. De plus la nouvelle réglementation permettra d’assurer une efficacité, une qualité et une sécurité des médicaments d’un niveau encore plus élevé.
Cette nouvelle dynamique doit également être vue par les entreprises de ce secteur en plein croissance comme une opportunité de s’améliorer et d’augmenter la proposition de valeur face à de nouveaux usages et besoins. Les acteurs qui s’adapteront le mieux auront à long terme les outils pour rester à la pointe d’un domaine pharmaceutique, plus que jamais vital pour une portion croissante de la population.

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Thierry Jomini Medicaments Biologiques Injectables Vague 65 A3p

Thierry JOMINI – Anteris Helvetia AG

Thierry est détenteur d’un diplôme de Génie mécanique, d’un certificat en management et d’un MBA Il occupe le poste de Directeur Général chez Anteris Helvetia AG à Küssnacht en Suisse et est spécialisé dans le support au développement et à la commercialisation de produits combinés, de dispositifs médicaux d’injection et de dispositifs pour le diagnostic in-vitro.

tj@anteris-helvetia.com

Glossaire

Cloud computing : Infrastructure à la demande ou en nuage
Data security : Sécurité des données
EMA : European Medicine Agency. Agence européenne des médicaments
FDA : US Food and Drug Administration. Administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments.
GDPR : General Data Protection Regulation. Règlement général de l’UE sur la protection des données
IT : Technologie de l’information
MDD : Directive 93/42/CEE sur les dispositifs médicaux
MDR : Réglementation européenne des Dispositifs Médicaux (UE) 2017/745 MVP : Minimum Viable Product. Produit minimal viable
UE : Union Européenne
UI/UX design : Interface et expérience utilisateur

Références

1. Medical Device Regulation. Council Regulation UE 2017/745 : https://eur-lex.europa.eu/legal-content/FR/TXT/PDF/?uri=CELEX:32017R0745
2. Medical Device Directive 93/42/CEE : https://eur-lex.europa.eu/legal-content/FR/TXT/PDF/?uri=CELEX:31993L0042&from=FR
3. Medicinal Product Directive 2001/83/CE : https://eur-lex.europa.eu/legal-content/FR/TXT/PDF/?uri=CELEX:32001L0083&from=FR
4. Draft guideline on quality requirements for Drug-Device combination https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-guideline-quality-requirements-drug-device-combinations_en.pdf
5. Plusieurs guides existent voir https://www.fda.gov/combination-products/guidance-regulatory-information/combination-products-guidance-documents
6. Code of Federal Regulation, Title 21, Chapter I, Subchapter A, Part 4 https://ecfr.io/Title-21/cfr4_main
7. https://aphadolie.com/2018/11/26/scandale-des-dispositifs-medicaux-les-lacunes-du-controle-des-protheses-medicales-revelees-par-une-enquete-internationale-videos/
8. Neulasta Notice : https://www.pi.amgen.com/~/media/amgen/repositorysites/pi-amgen-com/neulasta/neulasta_ifu_hcp_pt_english.pdf
9. Biabnext Clipsulin https://www.diabnext.com/fr/clipsulin-c3/
10. https://anteris-medical.com/tachyscp.html