Introduction au procédé de remplissage des systèmes à double chambre

Octobre 2023

La Vague n°79

Spécial Congrès 2023 : Annexe 1, Maitrise des procédés, environnement

Sommaire

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EU GMP Annex 1 (2022) : Aseptic Process Simulation (APS). De nouveaux ‘‘challenges’’ pour l’industrie pharmaceutique ?
Introduction au procédé de remplissage des systèmes à double chambre (DCS)
Mise en oeuvre des procédés de décontamination en industrie pharmaceutique
Container Closure Requirements in the New EU GMP Annex 1 - Enabling Compliance with a Holistic Science-Based Approach
Comment évaluer le risque pyrogène dans un process pharmaceutique injectable ? Outil d’aide à la décision
Améliorer l’efficacité & la fiabilité de la qualification AVI : Détermination du nombre optimal de runs avec la méthode KNAPP
Case Study: Effective Sterile Powder Transfer for Parenteral Drug Products

Introduction au procédé de remplissage des systèmes à double chambre (DCS)

Dans le domaine des produits injectables, notamment biologiques, la proportion de produits lyophilisés est de plus en plus importante ces dernières années. En effet, les médicaments biologiques, tels que les anticorps monoclonaux et les vaccins sont d’avantage présents dans l’industrie pharmaceutique actuelle. La lyophilisation étant souvent utilisée pour stabiliser des produits sensibles à la température, ce qui contribue à la croissance de la lyophilisation.

Bien que le flacon soit d’emploi courant, le système à double chambre devient progressivement plus populaire et permet des conditions d’administration plus fiables, ce qui fonde un réel avantage déterminant pour le patient. Le système à double chambre est susceptible de devenir à l’avenir le premier choix dans le domaine des injectables auto-administrables.

1. Concept de base

Pour certains médicaments injectables, en particulier les produits protéiques, l’eau augmente l’instabilité physico-chimique du produit. Afin d’empêcher la protéolyse ou d’autres réactions indésirables, il est nécessaire d’éliminer autant d’eau que possible de ces médicaments.
À l’heure actuelle, la technologie de lyophilisation est la méthode de séchage la plus largement utilisée dans le monde. Dans son conditionnement primaire, le médicament aqueux est congelé en dessous du point de congélation, puis le système est mis sous vide pour sublimer directement la glace à l’état solide vers l’état gazeux (sans passer par l’état liquide), éliminant ainsi l’eau du réactif. Aujourd’hui, deux systèmes différents peuvent faire office du conditionnement primaire : le flacon et le système à double chambre (ou en anglais DCS = Dual Chamber System).

Qu’il s’agisse de flacons ou de système à double chambre, il est nécessaire d’ajouter du diluant avant l’injection. Ce processus est appelé reconstitution. Etant une opération manuelle effectuée par l’homme, ce processus comporte donc des incertitudes. C’est à ce niveau que le système double chambre se diffère du système flacon.

a) Flacon

Un produit lyophilisé en flacon signifie qu’il est stocké séparément du diluant. Actuellement, il existe deux manières de stocker le diluant :

dans des flacons
dans des seringues pré-remplies (Pre-Filled Seringe ou PFS).

Lorsqu’un diluant est disposé dans un flacon, il est nécessaire de prélever celui-ci avec une seringue, puis de le verser dans un flacon contenant le produit lyophilisé à reconstituer. Une fois le produit mélangé, celui-ci doit être retiré du flacon par la seringue prévue pour l’injection. Lorsqu’un diluant est préalablement prévu dans une seringue pré- remplie (PFS), il est relativement plus simple à utiliser. Il réduit les étapes de prélèvement du diluant, l’opérateur n’a qu’à injecter le diluant dans le flacon contenant le produit lyophilisé puis prélever le mélange pour l’utiliser.

Ces deux méthodes de reconstitution présentent des inconvénients. Premièrement, lorsque l’aiguille de la seringue est insérée dans le flacon, des particules peuvent être coupées du bouchon et tomber dans la seringue, pouvant ainsi pénétrer dans le corps du patient et nuire à sa santé physique. Un autre point est que le médicament doit généralement être sur-rempli de 20% ou plus, pour s’assurer que la dose exacte est aspirée dans la seringue, ce qui entraîne une augmentation du coût du médicament. D’une manière générale, les multiples étapes deviennent très exigeantes pour l’utilisateur, nécessitant certaines compétences pour obtenir le bon dosage.

b) Système à double chambre (Dual chamber system DCS)

Un système à double chambre est un système dans lequel le produit lyophilisé et le diluant sont stockés dans deux chambres d’un même récipient, les deux chambres sont séparées par un bouchon en caoutchouc. Il existe aujourd’hui sur le marché deux types de conteneurs à double chambre, la seringue à double chambre et la cartouche à double chambre. (Figure 1)

Prenons l’exemple de la seringue à double chambre, lors de son utilisation, l’utilisateur n’a qu’à pousser la tige de la seringue et la pression appliquée sur le bouchon entre les deux chambres permet l’ouverture d’un bypass le long de la paroi entre les deux chambres. Le diluant s’écoule le long du bypass dans la chambre du produit lyophilisé et permet le mélange. Étant donné que toutes les substances sont pré-remplies, le système à double chambre réduit le remplissage excessif et le risque de contamination. De plus, le système à double chambre réduit également le risque d’erreurs de médication en éliminant l’utilisation de plusieurs flacons. La reconstitution facile et les avantages cités apportent une grande commodité aux patients. De fait, le système à double chambre devient un meilleur choix dans les situations d’auto-administration et d’urgence.

2. Processus de remplissage du système à double chambre prêt à l’emploi

Le remplissage et la lyophilisation des flacons sont différents du remplissage et de la lyophilisation du système DCS. La technologie de remplissage et de lyophilisation des flacons est relativement mature : lavage, dépyrogénation, remplissage, pré-bouchage, chargement des flacons dans le lyophilisateur, puis lyophilisation. (Figure 2)

Dans l’ensemble du processus, quel que soit le type de système de barrière (oRABS, cRABS ou isolateur) utilisé, les technologies de transfert du matériel ont fait leurs preuves sur le marché depuis de nombreuses années. Cela concerne le produit ou le principe actif (via tuyauterie fermée, porte DPTE ou port SART), les bouchons élastomères et les capsules (via porte DPTE ou par sas en double sachets). Néanmoins, les choses sont différentes pour le système à double chambre. Contrairement à un flacon qui présente une grande surface de contact pour la lyophilisation, la seringue à double chambre dispose d’une surface de contact plus petite et ses composants sont plus complexes. Par exemple, pour que le bouchon glisse en douceur, des composants siliconés sont utilisés. Par conséquent, l’interaction entre le silicone et les médicaments doit être prise en considération dans le processus de développement. Il est important de souligner que la seringue à double chambre ne peut pas se tenir sur l’étagère d’un lyophilisateur comme un flacon et doit s’appuyer sur des supports. Cela conduit à la limitation de la conduction thermique pendant le processus de lyophilisation et à compter d’avantage sur la convection et le rayonnement. En conséquence, le cycle de la lyophilisation est différent.

En coopération avec des sociétés pharmaceutiques, Tofflon a mené de nombreuses expériences basées sur des médicaments afin d’étudier l’impact de différentes formes de supports de seringues sur le processus de remplissage et de lyophilisation. Ces tests portent sur des médicaments psychotropes. L’objectif était d’étudier l’impact des supports sur le processus de remplissage et de lyophilisation. Du fait que les seringues à double chambre ne peuvent pas tenir seules sur les étagères d’un lyophilisateur, il était nécessaire d’avoir un support pour les maintenir et il semblait inévitable d’étudier l’impact des différents types de supports sur le processus de production.

a) Experience A

Avec l’utilisation d’une seringue double chambre prête à l’emploi, il est possible d’envisager le processus de remplissage et de lyophilisation directement dans son format de conditionnement final, c’est-à-dire de pousser le “tub” rempli de seringues DCS dans le lyophilisateur. (Figure 3)

Le processus de remplissage est similaire au remplissage de seringues pré-remplies, avec le processus de lyophilisation ajouté au milieu et une deuxième étape de remplissage après la lyophilisation. (Figure 4)

Toutes les étapes du produit DCS sont connues et vérifiées à l’usine, y compris l’introduction du principe actif et le transfert de matériel. L’inconvénient est également évident, puisque les tubs sont généralement en polyéthylène, un matériau à la conductivité thermique mauvaise pouvant nécessité un cycle de lyophilisation plus long.

b) Expérience B

Seringues double chambre lyophilisées sur support à trous

Le cycle de lyophilisation de l’expérience A étant long, il était intéressant de chercher une solution pour remplacer le tub et le nest et pouvoir juger si le cycle de lyophilisation pouvait être réduit. L’ensemble du processus doit être effectué dans un système de barrière, normalement dans un isolateur malgré de fortes contraintes pour le transfert de matériel et le fonctionnement.

Dans cette expérience, un support en acier inoxydable, adapté à l’utilisation en conditions aseptiques, a été spécialement conçu avec des trous permettant d’accueillir les seringues . Ce support permet lors de la lyophilisation une meilleure conductivité thermique. (Figure 6)

Après le remplissage, le nest contenant les seringues DCS est sorti du tub et placé dans le support en inox, puis chargé dans le lyophilisateur. Vous pourrez observer le processus de remplissage et de lyophilisation des seringues DCS avec support dédié. (Figure 7)

Il a été observé qu’à l’issue des tests, la poudre lyophilisée ne présentait pas d’affaissement et la teneur en humidité se situait dans la plage qualifiée. Il n’y avait également pas de poudre dans la chambre de dilution. Ces éléments ont permis de conclure que ce procédé produisait un résultat satisfaisant, comparé au procédé avec le nest. (Figure 8)

En comparaison au procédé de l’expérience A, il faut considérer deux étapes supplémentaires : le transfert des supports en inox et le transfert des tubs vides. Ces étapes doivent être effectuées dans un environnement stérile, ce qui augmente la surface du système de barrière. De plus, en raison de la structure à trous ouverts des supports en inox, il est nécessaire de prévoir un procédé adapté au nettoyage et à la stérilisation du support.

c) Expérience C

Seringues à chambre double lyophilisées dans des manchons

Afin de réduire la perte d’énergie dans le processus de conduction thermique, un autre support a été conçu. Il se présente sous la forme d’un manchon avec une épaisseur de paroi plus mince. Ce type de manchon n’est pas en forme cylindrique traditionnelle : son diamètre inférieur est plus grand pour augmenter la surface de contact entre la partie basse du manchon et l’étagère du lyophilisateur. Cela empêche le basculement des seringues lors de leur chargement. La hauteur du manchon est suffisante pour garantir la bonne tenue des seringues. (Figure 9)

Tout comme avec le procédé du support à trous, il est nécessaire de retirer les tubs et les seringues du nest après le remplissage, puis de transférer les seringues dans les manchons. (Figure 10)

C’est à l’issue de ce processus, que la seringue DCS est complètement fermée par les bouchons (stoppers). La remise des seringues dans le nest (“Re-Nesting” en anglais) peut être réalisé après la lyophilisation ou à la fin du procédé.

À la fin du test de lyophilisation, les résultats se sont révélés positifs : pas d’effondrement de l’apparence du produit, la teneur en humidité satisfaisante et aucune trace de poudre dans la chambre de dilution. (Figure 11)

En comparaison avec l’expérience B, l’ensemble du processus de l’expérience C présente d’énormes avantages. Tout d’abord, le cycle de lyophilisation est beaucoup plus court. Ensuite, il est possible de placer l’étape de remise en nest à la fin du processus (après la fermeture complète de la seringue). Cela peut raccourcir le temps d’exposition à l’environnement et réduire les espaces en classe A, car le re-nesting peut être effectué à l’extérieur de la classe A. Enfin, le manchon peut être nettoyé et stérilisé à l’aide de la laveuse à flacons et du tunnel de dépyrogénation. La laveuse et le tunnel peuvent être directement connectés à la ligne de remplissage afin d’obtenir une automatisation complète de la ligne.

En raison des matériaux et des formes des différents supports, leurs effets de conductivité thermique sont également différents. Les tubs et les supports à trous sont de grandes tailles et rectangulaires, ils peuvent être disposés régulièrement sur les étagères du lyophilisateur. En revanche, les manchons sont cylindriques et peuvent être disposés en quinconce sur les étagères. En d’autres termes, il est possible de placer plus de seringues sur la même étagère en utilisant les manchons comme supports.

À travers l’essai de ces trois différents types de support et en fonction de l’effet du cycle de lyophilisation et du taux d’occupation des étagères du lyophilisateur, la solution du support manchon est plus avantageuse que les deux autres supports testés notamment pour les produits difficiles à lyophiliser. Cependant, à en juger par la complexité du processus de remplissage et le défi du système de barrière, la lyophilisation directe en tub est préférable au support à trous et au support manchon pour les produits plus faciles à lyophiliser.

d) Expérience D

Remplissage direct de poudre lyophilisé

Bien que les procédés de lyophilisation mentionnés ci-dessus soient tous réalisables, ils comportent tous des contraintes, car la nature du produit lui-même affecte l’effet de la lyophilisation. En d’autres termes, certains produits sont faciles et d’autres sont difficiles à lyophiliser.

Un grand nombre de tests de lyophilisation ont permis de constater que certaines combinaisons de produit et de support sont sensibles, générant un “design-space” réduit. Par conséquent, la teneur en eau dépassait parfois la norme.

Des approches alternatives peuvent cependant être mises en place pour mieux gérer l’humidité dans le processus de remplissage et de lyophilisation.

En premier lieu, il faut utiliser le procédé de lyophilisation en vrac; ensuite un isolateur process pour permettre la maîtrise de la température et l’humidité de l’environnement. Après la lyophilisation, le remplissage de la poudre et le scellage des contenants doivent être réalisés dès que possible, afin de minimiser le temps d’exposition de la poudre. Concernant le remplissage, il existe deux voies de procédé : le remplissage de poudre en vrac et le remplissage de poudre en forme de sphères ou de blocs. La poudre en vrac a des particules « libres », tandis que les blocs et les sphères de poudre sont plus solides, un peu comme de la craie. Les différentes formes nécessitent différents types de préparation et différentes méthodes de dosage. Dans tous les cas, si la poudre est directement versée dans la seringue, le processus global est similaire au remplissage de poudre en flacon, et il existe des technologies prêtes à l’emploi pour le transfert aseptique de poudre, de bouchons et de diluant. (Figure 12)

S’il s’agit de remplir des blocs ou des sphères de poudre, les autres étapes du processus sont similaires à celles du remplissage de la poudre en vrac, mais la méthode de remplissage doit être soigneusement étudiée. Lors du remplissage, il faut maintenir l’intégrité des blocs et des sphères de poudre, sous peine d’entraîner un dosage insuffisant ou un gaspillage du produit et une perte économique.

Le remplissage direct de poudre permet une lyophilisation beaucoup plus simple par rapport aux méthodes mentionnées ci-dessus.
En effet le remplissage direct de poudre permet d’éviter que la seringue DCS n’entre dans le lyophilisateur et d’éviter également la perte calorifique causée par le support de la seringue (pendant la phase de refroidissement du produit, la phase de chauffage et la phase de sublimation). Il évite aussi l’étape où la seringue est introduite dans le support. Néanmoins, cela pose un plus grand défi au processus de remplissage.

3. Extensions & marché

Les systèmes à double chambre comprennent des flacons, des seringues et des cartouches. Bien qu’il soit encore peu commun, le système DCS a toujours sa place sur le marché. Par exemple, Pfizer a choisi de conditionner certains agents anti-inflammatoires en flacons DCS. (Figure 13)

Contrairement aux seringues et aux cartouches qui ont une forme de cylindre, les flacons DCS ont des chambres supérieures et inférieures distinctes. La chambre inférieure conserve le produit lyophilisé dans une atmosphère qui peut être inertée. Un bouchon au milieu permet de séparer les deux chambres. La chambre supérieure contient le diluant. Le flacon est fermé par un bouchon supérieur et un capuchon en plastique.

Lors de l’utilisation, l’opérateur appuie d’abord sur le capuchon en plastique. La pression pousse le bouchon central directement dans la chambre inférieure ouvrant un canal et reconstituant ainsi le diluant avec le produit lyophilisé. Ensuite, l’opérateur retire une petite languette recouvrant le centre du bouchon supérieur, insère une seringue et prélève le mélange.

Face aux flacons traditionnels, les flacons à double chambre offrent des conditions de reconstitution in situ. Mais en comparaison à la seringue à double chambre, celle-ci nécessite toujours une seringue supplémentaire pour prélever le mélange et n’évite pas le problème de l’aiguille coupant le bouchon en caoutchouc.

Actuellement, le système à double chambre est principalement utilisé pour conditionner des médicaments pour des traitements auto-administrés telle que l’hémophilie, la schizophrénie, le diabète, la dysfonction érectile, l’endométriose et la puberté précoce. La taille du marché mondial de la seringue à double chambre était de 131 millions USD en 2020, et passant à 191,3 millions USD en 2022. La taille du marché du système à double chambre augmente régulièrement poussée par la croissance en biotech et en produits lyophilisés. La taille du marché devrait atteindre d’après la projection 414,4 millions USD en 2029.

4. Conclusion & avenir

Nous avons effectué des tests approfondis avec une variété de produits médicamenteux, pour chaque méthode de lyophilisation de la seringue à double chambre. Grâce à ces essais, nous avons constaté qu’il n’y a pas de solution tout usage. Des médicaments différents nécessitent des méthodes différentes.

Toute méthode peut rencontrer des échecs de lyophilisation ou des étapes de production non automatisables. Nous devons tenir compte de nombreux aspects tels que les caractéristiques du médicament, la surface du système de barrière, le nettoyage et la stérilisation des matériaux et la conformité des opérations dans le processus de production. Ces éléments ne peuvent pas être traités par une seule société pharmaceutique ou un seul fabricant d’équipements pharmaceutiques, mais nécessitent une recherche conjointe par différentes parties prenantes afin d’améliorer le processus.

Du point de vue de Tofflon, le risque dans l’utilisation de flacons traditionnels est plutôt concentré sur l’étape d’administration du médicament, ce qui équivaut à laisser le risque au personnel médical ou aux patients. Le risque du système à double chambre est à l’inverse concentré au stade du développement et de la production du médicament, laissant le risque au fabricant équipementier et aux sociétés pharmaceutiques.

Dans le domaine de l’auto-administration et de la médecine d’urgence, les scénarios d’utilisation pratique rendent le système à double chambre plus approprié que les flacons. Dans un avenir proche, à mesure que le procédé de production du système à double chambre deviendra plus mature, il remplacera éventuellement les flacons.

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Références

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[1] Joerg Zimmermann. Comparing Lyophilization in Vials and Dual-Chamber Systems.
[2] Vetter. Vetter dual-chamber technology.
[3] Joerg Zimmermann. The lyophilization process in a vial versus dual-chamber syringe: What’s different? What’s the same?
[4] Pfizer Hospital US. https://www.pfizerhospitalus.com/products/solu-cortef
[5] Double-chamber vials.
[6] Marketsandmarkets. Dual Chamber Pre-filled Syringes Market. Https://www. marketsandmarkets.com/Market-Reports/dual-chamber-prefilled-syringes- market-132336702.html
[7] MarketWatch. 2023 Double Chamber Prefilled Syringes Market Size and Gross Margin with [91 Pages] till 2030 | Report by Absolute Reports. https://www.marketwatch.com/ press-release/2023-double-chamber-prefilled-syringes-market-size-and-gross-margin- with-91-pages-till-2030-report-by-absolute-reports-2023-04-27
[8] The Zigverve Team. Examining the Mind: What Are the Top 3 Risk Factors That Can Lead to Drug Abuse?

Glossaire & abréviations

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DCS Dual Chamber System
PFS Pre-FilledSyringe
oRABS open Restricted Access Barrier System
cRABS closed Restricted Access Barrier System USD United States Dollar

Edison ZHU