2.2 Méthodes analytiques de pointe : garantir la qualité et la sécurité des biomédicaments
Les méthodes analytiques jouent un rôle essentiel dans la détection et la gestion des risques, à raison qu’elles permettent de caractériser et de surveiller chaque paramètre critique de la qualité (Critical Quality Attributes, CQA). Ces CQA, tels que la glycosylation, la pureté et la stabilité du produit, doivent être maintenus dans des normes strictes pour garantir l’innocuité et l’efficacité des biomédicaments. Ces approches incluent :

– La spectrométrie de masse est souvent utilisée pour la caractérisation avancée des structures protéiques et pour détecter les modifications post-traductionnelles susceptibles de compromettre l’efficacité ou la sécurité des biomédicaments.

– La chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS) permet une analyse fine des impuretés et des variants de produits (isoformes), un facteur critique pour les biomédicaments complexes.

– Les tests d’immunogénicité sont utilisés pour évaluer le potentiel d’une réponse immunitaire du patient, anticipant ainsi les risques associés à la sécurité clinique.

Genentech a utilisé ces approches pour développer le Pertuzumab, un anticorps monoclonal utilisé dans le traitement du cancer du sein HER2-positif, réduisant ainsi les risques d’échec lors des phases ultérieures de développement.

Lonza recourt à la LC-MS pour analyser les modifications post-traductionnelles des anticorps monoclonaux, permettant une caractérisation plus précise et une meilleure maîtrise des risques liés à l’hétérogénéité des produits.

2.3 Modélisation des processus et jumeaux numériques : prédire pour mieux maîtriser
La modélisation des processus et l’utilisation de jumeaux numériques sont des innovations majeures dans le domaine de la bioproduction. Les jumeaux numériques, qui sont des répliques virtuelles du système de production, offrent la possibilité de tester différents scénarios sans affecter les opérations réelles. Ces techniques visent à faciliter la prévision des risques et l’optimisation des processus. Par exemple, une entreprise de biotechnologie peut utiliser un jumeau numérique pour ajuster les paramètres de fermentation et anticiper les variations de rendement. Cela permet de minimiser les risques liés à la variabilité des cultures cellulaires, en simulant les réactions possibles avant d’effectuer les tests en conditions réelles.

Dassault Systèmes développe des solutions ad hoc de jumeaux numériques qui permettent de définir, développer et optimiser les processus associés aux caractéristiques industrielles de production d’un biomédicament. Ces outils permettent d’améliorer la flexibilité et d’optimiser le flux de la production, en intégrant les enjeux de durabilité et d’économie des ressources.

Sanofi a mis en place des jumeaux numériques dans ses usines de production de vaccins, permettant de prédire et d’optimiser les performances des bioréacteurs. Cette approche a conduit à une réduction significative des variations de qualité et à une amélioration de la productivité.

2.4 Développabilité des biomédicaments : anticiper les défis de production à grande échelle
La notion de développabilité consiste à évaluer si un biomédicament est réalisable et durable dans une perspective de fabrication à grande échelle. Les principaux critères incluent la stabilité chimique et physique, le rendement de production, et la réponse immunitaire potentielle.

En intégrant des tests de développabilité précoces, ou encore des outils prédictifs comme les algorithmes d’apprentissage automatique (machine learning), les entreprises peuvent éviter de coûteuses modifications en fin de développement. Par exemple, des tests de thermorésistance sont effectués pour estimer la stabilité des protéines aux températures de stockage prévues, et des tests de solubilité permettent d’anticiper les difficultés potentielles en phase de formulation.

3.1 Normes de contrôle qualité dans la bioproduction
Le contrôle qualité est un pilier essentiel pour réduire les risques associés à la bioproduction. Les produits biologiques nécessitent des contrôles rigoureux pour assurer leur sécurité et leur efficacité. Des tests spécifiques incluent la stérilité, la concentration des agents actifs, et la vérification des profils d’impuretés.

Pour assurer la qualité des produits, certaines entreprises implémentent des systèmes de contrôle de processus en temps réel (Process Analytical Technology, PAT), permettant de surveiller les paramètres critiques de fabrication (température, pH, etc.) et d’ajuster les processus en fonction des déviations observées.

3.2 Plan de Gestion des Risques (PGR) : une approche proactive de la sécurité des patients
Le Plan de Gestion des Risques (PGR) est un outil essentiel pour identifier, caractériser et minimiser les risques spécifiques associés aux biomédicaments tout au long de leur cycle de vie. Exigé par les autorités réglementaires comme l’EMA et la FDA, le PGR comprend des activités de pharmacovigilance et des mesures de minimisation des risques.

Moderna a mis en place un PGR pour son vaccin ARNm contre la COVID-19, comprenant une surveillance renforcée des effets secondaires rares et une étude de suivi à long terme des patients vaccinés.

3.3 Pharmacovigilance : surveiller et agir pour la sécurité à long terme
La pharmacovigilance joue un rôle crucial dans la détection et la prévention des effets indésirables des biomédicaments après leur mise sur le marché. Les systèmes de pharmacovigilance modernes intègrent des technologies d’intelligence artificielle pour analyser de grandes quantités de données en temps réel.

Novartis utilise un système de pharmacovigilance basé sur l’IA qui analyse les rapports d’effets indésirables et les données de santé en vie réelle pour détecter rapidement les signaux de sécurité émergents.

3.4 Conformité aux normes
ICH : harmoniser les pratiques pour une sécurité globale
Les agences réglementaires, telles que l’EMA et la FDA, imposent des directives strictes pour la production des biomédicaments. Ces exigences englobent les bonnes pratiques de fabrication (Good Manufacturing Practice, GMP), la documentation des procédures et la traçabilité.

Les directives de l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) fournissent un cadre harmonisé pour le développement et la production de biomédicaments. La conformité à ces normes est essentielle pour garantir la qualité et la sécurité des produits à l’échelle mondiale.

Par exemple, les directives ICH Q9 et Q10 définissent une gestion des risques qualité basée sur des évaluations systématiques. La conformité à ces réglementations réduit les risques lors des inspections et augmente la probabilité d’approbation des produits par les agences.

En outre, l’adoption de la directive ICH Q12 sur la gestion du cycle de vie des produits pharmaceutiques permet une approche plus flexible et efficace de la gestion des changements post-autorisation, réduisant ainsi les risques liés aux modifications des processus de production.

4. Choix du partenaire CDMO : un enjeu stratégique pour la maîtrise des risques

4.1 Internalisation vs externalisation : évaluer les avantages et les risques pour une stratégie optimale
Le choix entre l’internalisation et l’externalisation de la bioproduction est une décision stratégique qui impacte directement la maîtrise des risques. L’internalisation offre un contrôle total sur le processus mais nécessite des investissements importants, tandis que l’externalisation permet de bénéficier de l’expertise d’une CDMO (Contract Development and Manufacturing Organization) mais introduit des risques liés à la dépendance et au transfert de technologie. Un équilibre s’établit souvent entre flexibilité et maîtrise des coûts, chaque stratégie ayant des impacts différents sur la gestion des risques.

Moderna a choisi une approche hybride pour la production de son vaccin ARNm contre la COVID-19. La société a internalisé certaines étapes critiques tout en collaborant avec des CDMOs pour d’autres aspects de la production, optimisant ainsi la rapidité de développe- ment et la maîtrise des risques.

4.2 Sélection du partenaire CDMO : critères clés pour une collaboration réussie
Le choix du bon partenaire CDMO est crucial pour minimiser les risques liés à l’externalisation. Un accord de partenariat doit tout d’abord être établi avec la CDMO dès les premières discussions.

La première étape du partenariat entre la biotech et la CDMO consiste en l’établissement d’un accord de confidentialité (Non Disclosure Agreement, NDA) qui protège la propriété intellectuelle (PI) de la biotech.

La biotech soumet ensuite un appel d’offres à la CDMO (Request For Proposal, RFP). Ce document crucial explique et détaille le projet de la biotech.

En retour, la CDMO répondra par un cahier des charges (Statement of Work) décrivant les offres et services que la CDMO met en place pour répondre aux besoins de la biotech.

Afin de créer des conditions “gagnant-gagnant”, il est important de comprendre ce qui motive chaque partie. Fort de ces informations, chacun est mieux armé pour parvenir à un arrangement équitable sans alourdir la phase de négociation.

Cela inclut :

Équilibrer le rapport au risque pendant la phase de développement. La biotech et la CDMO ont des niveaux différents de tolérance au risque : la CDMO est plus réticente au risque, alors que la biotech veut aller vite, ce qui tend à l’augmenter.

Préserver la propriété de l’innovation.

La mise en place d’un processus GMP implique souvent des essais, avec des ajustements en cours de route. Il peut en résulter des actifs de valeur et une nouvelle question de propriété intellectuelle. La biotech favorise généralement une détention complète de toute la PI pour maintenir la liberté d’exploitation (Freedom to operate, FTO) et bloquer les concurrents, alors que la CDMO à plutôt intérêt à être propriétaire des innovations. Une négociation anticipée est primordiale sur cet aspect.

Limites de responsabilité et étendue des garanties. Un produit non conforme est une préoccupation majeure pour les deux parties.

Conformité réglementaire et audits.

La conformité avec l’EMA, la FDA et les autorités sanitaires est importante pour les deux parties. La biotech a besoin d’un droit d’audit pour inspecter la CDMO, qui cherchera à obtenir un cadre raisonnable (fréquence, limite dans le temps, coût…). Un produit non conforme est une préoccupation majeure pour les deux parties, du fait qu’il peut engendrer des retards dans la chaîne de production et des pertes financières importantes. Il est donc crucial de définir contractuelle- ment l’étendue des garanties afin d’anticiper les éventuels litiges et de partager équitablement les risques liés à la qualité, tout en assurant une protection juridique mutuelle. Une telle transparence favorise une collaboration plus fluide et renforce la confiance entre le donneur d’ordre et la CDMO.

Accord d’approvisionnement commercial. Lorsque les produits biologiques ont été approuvés pour la commercialisation, la CDMO s’efforcera d’optimiser ses activités par le biais d’engagements minimaux sur le volume annuel et/ou les conditions d’annulation. La CDMO tâchera également d’obtenir des droits exclusifs, tandis que la biotech peut demander une protection contre la concurrence.

Au-delà de ces considérations partenariales, le choix de la CDMO est aussi guidé par des critères techniques liés à l’expertise de la CDMO.

Cela inclut :

Expertise produit et aire thérapeutique.

La familiarité de la CDMO avec le type de biomédicament et son domaine thérapeutique est essentielle.

Lonza a développé une expertise spécifique dans la production de thérapies cellulaires et géniques, ce qui en fait un partenaire de choix pour les entreprises développant ces types de traitements.

Track record. L’historique de succès de Bioproduction la CDMO dans le développement et la production de biomédicaments similaires est un indicateur important de sa fiabilité.

Catalent met en avant son expérience dans la production de plus de 70 produits biologiques commercialisés pour démontrer sa capacité à gérer efficacement les risques de production.

Capacités de production. La capacité de la CDMO à s’adapter aux différentes phases cliniques et à la production commerciale est cruciale.

Samsung Biologics dispose d’une des plus grandes capacités de production de biomédicaments au monde, permet- tant une flexibilité et une évolutivité importantes pour ses clients.

Ressources allouées. L’engagement de la CDMO en termes de ressources humaines et technologiques dédiées au projet est un facteur clé de succès.

Boehringer Ingelheim, dans son activité de CDMO, met l’accent sur la formation continue de son personnel et l’investissement dans des technologies de pointe pour garantir la qualité et la fiabilité de ses services.

Localisation géographique. La proximité géographique peut faciliter la communication et le suivi du projet, tandis que la diversification géographique peut réduire les risques liés aux perturbations locales.

WuXi Biologics, basé en Chine, a étendu ses opérations en Europe et aux États-Unis pour offrir une présence globale à ses clients.

La gestion de la relation avec la CDMO est primordiale pour éviter les retards ou les problèmes de qualité. Des KPI (Key Performance Indicators) préétablis permettent de suivre la qualité, la réactivité et la transparence du partenaire.

5. Leviers financiers : sécuriser le financement pour une meilleure maîtrise des risques

5.1 Fonds publics : catalyseurs de l’innovation et de la sécurité en bioproduction
Les financements publics, tels que France 2030 et le Crédit d’Impôt Recherche (CIR), jouent un rôle majeur pour réduire les risques financiers. Ces soutiens encouragent l’innovation et facilitent la prise de risque pour les projets en phase de développement.

Programmes France 2030. Soutenir l’innovation et la souveraineté sanitaire
Le plan France 2030 inclut un volet

important consacré à la bioproduction, avec un investissement de 7,5 milliards d’euros dans le secteur de la santé, dont 800 millions d’euros pour les biomédicaments et la bioproduction. Ce programme vise à renforcer la capacité d’innovation et la souveraineté sanitaire de la France dans le domaine des biomédicaments.

Grâce notamment au financement de France 2030, Yposkesi, une société spécialisée dans la production de vecteurs viraux pour les thérapies géniques, a pu étendre ses capacités de production et renforcer sa position sur le marché international.

Stimuler l’innovation et réduire les risques financiers
Le CIR est un dispositif fiscal qui permet aux entreprises de déduire une partie de leurs dépenses de R&D de leur impôt sur les sociétés. Pour les entreprises de biotechnologie, le CIR peut représenter jusqu’à 30% des dépenses de recherche éligibles, réduisant ainsi significativement les risques financiers liés au développement de nouveaux biomédicaments.

La société DBV Technologies a pu bénéficier du CIR pour soutenir ses activités de R&D dans le développement de traitements contre les allergies alimentaires, contribuant ainsi à la poursuite de ses programmes cliniques malgré les défis rencontrés.

5.2 Fonds privés : diversifier les sources de financement pour une meilleure résilience
Fonds d’investissements : Partenaires stratégiques dans la gestion des risques
Les fonds d’investissement spécialisés dans les biotechnologies jouent un rôle crucial dans le financement et la gestion des risques des projets de bioproduction. Ces fonds apportent non seulement des capitaux, mais aussi une expertise sectorielle précieuse.

Sofinnova Partners, l’un des principaux fonds de capital-risque européens spécialisés dans les sciences de la vie, a par exemple investi dans la société Novasep, spécialisée dans la production de principes actifs complexes et de biomédicaments. Cet investissement a permis à Novasep de renforcer ses capacités de production et de mieux gérer les risques associés à l’expansion de ses activités.

Partenariats avec la CDMO : Partager les risques et les bénéfices
Les partenariats stratégiques entre les biotechs et les CDMOs peuvent inclure des arrangements financiers innovants qui contribuent à la maîtrise des risques. Ces partenariats peuvent prendre la forme d’investissements directs, de partage des revenus ou de co-développement. Un exemple notable est le partenariat entre la biotech américaine Moderna et la CDMO suisse Lonza pour la production du vaccin COVID-19. Lonza a investi dans la construction de lignes de production dédiées, partageant ainsi les risques financiers et opérationnels avec Moderna.