Assurance Qualité & Production : impacts de la nouvelle annexe 1 des BPF.

Dans un contexte réglementaire faisant la part belle aux systèmes clos, Pharmaplan étudie sur plusieurs projets des solutions visant à diminuer autant que possible les manipulations humaines et les risques de contamination associés. A titre d’exemple, l’un de nos clients souhaite automatiser l’alimentation en bouchons de ses lignes de remplissage conventionnelles, afin de s’affranchir de l’intervention d’un opérateur en classe B.

Dans le but de proposer une solution technique répondant à ce besoin, Pharmaplan a amené des retours d’expérience sur différentes technologies possibles grâce à une collaboration active avec les fournisseurs d’équipements. A l’issue de l’étape de comparaison initiale, notre choix s’est porté sur une solution originale développée en collaboration entre Pharmaplan et le client. Des essais ont ensuite été conduits avec le fournisseur pressenti pour valider la faisabilité technique du concept, ainsi qu’une étude de Conceptual Design pour l’intégration du nouveau système au sein de l’unité de production. Ce type de projet sera amené à se multiplier dans les mois et les années à venir, en réponse aux défis posés par la nouvelle annexe 1.

1. L’annexe 1

Depuis le concept paper de l’EMA et de PIC/S en 2015, l’annexe 1 des GMP (Good Manufacturing Practices) a été retravaillée en profondeur par l’Inspector Working Group. La collaboration entre EMA, PIC/S, et OMS permet une mise à jour suivant les évolutions du secteur, mais aussi une harmonisation des différentes réglementations mondiales. Le texte, approuvé par le groupe de travail avant l’été, a été validé le 22 août 2022 par la Commission Européenne et officiellement publié sur Eudralex Volume 4 le 25 août 2022. A la différence de ce qui est fait usuellement, son délai de mise en œuvre est fixé à un an au lieu de six mois (25 août 2023), avec une exception pour la section 8.123 concernant les lyophilisateurs, qui pourra être mise en œuvre en deux ans (25 août 2024).

La nouvelle mouture de l’annexe dédiée aux produits stériles opère un important changement de philosophie en allant de plus en plus dans le détail des moyens à mettre en œuvre pour garantir la stérilité du produit. Ce focus sur le “comment” se ressent très vite à la lecture des différents documents de travail qui ont été donnés en consultation : la taille du texte a été multipliée par trois par rapport à la version 2008 actuellement en vigueur. De manière générale, de nombreux paragraphes entérinent des pratiques qui 

étaient déjà en usage au sein de l’industrie, comme la requalification périodique des salles propres, à des fréquences variables selon la classe de propreté. Néanmoins, leur introduction détaillée au sein des textes induit une contrainte nouvelle pour les industriels, en supprimant les marges de tolérance qui étaient admises par usage, impactant ainsi le positionnement des arrêts techniques ou de production par exemple. Certains chapitres permettent également d’aborder des concepts qui n’étaient jusqu’ici pas couverts par l’annexe : les technologies à usage unique, les gaz, etc. Si les procédés impliquant une étape de stérilisation terminale sont peu concernés par les modifications, les procédés aseptiques quant à eux devront s’adapter à de nouveaux requis, pour permettre un niveau de qualité et de sécurité toujours plus élevé, au bénéfice des patients.

2. L’assurance qualité en ligne de mire

Les départements d’assurance qualité des industriels pharmaceutiques vont devoir intégrer un certain nombre de nouveautés et d’ajustements. Au premier rang des changements majeurs dans l’annexe 1, on trouve la notion d’APS (Aseptic Process Simulation) qui remplace désormais le MFT (Media Fill Test). L’objectif reste de vérifier l’asepsie des opérations réalisées pour mettre en œuvre un produit stérile, mais le niveau de précision des requis est désormais plus élevé et s’applique à l’ensemble des opérations aseptiques, sans se limiter au remplissage, intégrant ainsi les autres procédés aseptiques, comme par exemple ceux que l’on trouve aujourd’hui dans le secteur des thérapies géniques et cellulaires. Cet élément aura également un impact sur l’organisation de la production, qui devra réserver de nouveaux créneaux pour la réalisation des tests.

La notion de Contamination Control Strategy (CCS) fait également son entrée dans l’annexe, et doit à présent exister sous forme de document dédié, bien que son formalisme soit laissé à l’appréciation des industriels. La stratégie doit décrire l’ensemble des éléments pouvant avoir un impact sur les risques de contamination microbiologique et particulaire, et la manière dont ils sont contrôlés : conception des zones de production, maintenance, procédés de nettoyage et de désinfection, formation des opérateurs, relations avec les sous-traitants, comptage particulaire, test de fumée, etc. L’annexe décrit 16 composantes qui constituent le périmètre minimal de toute CCS. Par ailleurs, la notion de cycle de vie doit être intégrée, et la stratégie doit être sur-mesure, c’est-à-dire développée spécifiquement par et pour le fabricant. In fine, la démarche de CCS doit permettre aux industriels de disposer d’une vue d’ensemble de leurs processus afin de les contrôler au mieux et de maîtriser pleinement l’assurance de stérilité.

Le dernier élément marquant concernant l’assurance qualité est le test d’intégrité des filtres (PUPSIT). Ici le texte n’évolue pas, mais sa mise en application sera désormais contrôlée pour le test pré-utilisation et non plus seulement post-utilisation, malgré les réticences de nombreux acteurs qui craignent que le test pré-utilisation n’endommage ou ne contamine le filtre avant usage.

Pour faire face à ces évolutions réglementaires, de nombreux acteurs mettent déjà en place leur plan d’action : formation, audit, mise en place ou amélioration du système qualité, de la CCS, des activités de contrôle de la stérilité des opérations, etc.

3. Quels impacts pour la production ?

Les chapitres de la nouvelle annexe 1 concernant la production font la part belle à de nombreuses notions nouvelles et/ou fortement développées, sans toutefois introduire de changement majeur : utilités, connexions aseptiques, lyophilisation, ou encore Form-Fill-Seal. De même, le tableau de classification des opérations aseptiques par classe de propreté est désormais beaucoup plus détaillé mais conserve la même philosophie (continuité de la classe A).

En matière de technologies de production, si à ce stade il ne mentionne pas d’obligation à ce sujet, le texte oriente tout de même fortement vers l’usage de systèmes clos (RABS, isolateurs, systèmes à usage unique), et laisse à penser que l’industrie va s’adapter en abandonnant progressivement les lignes de remplissage conventionnelles. De la même manière, le chargement manuel des lyophilisateurs est nettement visé, avec à terme l’objectif de supprimer, par l’automatisation totale, l’intervention humaine entre le pré-bouchage du flacon et son arrivée dans le lyophilisateur. Ces orientations se retrouveront probablement au cœur de problématiques de productivité pour certains sites où les systèmes clos sont peu compatibles avec le niveau de flexibilité de la production.

Par ailleurs, les sas communs pour l’entrée et la sortie du personnel, du matériel, ou des équipements, ne sont plus permis vers la classe B ni dans le cas de l’utilisation de produits hautement actifs. Pour les cas où cette ségrégation n’est pas possible, par exemple sur des sites existants où l’espace est insuffisant, le texte prévoit à minima une séparation temporelle de l’entrée et la sortie.

4. Vers une production robotisée

De cette nouvelle version de l’annexe 1 des GMP se dégage une tendance forte : limiter au maximum la présence humaine dans les opérations de production aseptique. Si rien n’interdit à ce jour la présence des opérateurs dans les zones de production, on peut penser que les futures évolutions réglementaires s’en rapprocheront.

En ce sens, les autorités suivent également les avancées technologiques, en particulier dans les secteurs de la robotique, de la digitalisation, et de l’utilisation de l’intelligence artificielle couplée au big data. En effet, le développement de ces domaines permet de limiter toujours plus le recours à l’intervention humaine. Si l’investissement associé est élevé, il permet cependant d’éliminer l’une des principales causes possibles de contamination.

En synthèse.

Les projets de modification des unités de production existantes devraient donc aller crescendo : intégration de RABS ou d’isolateurs sur les lignes de remplissage conventionnelles, suppression des sas à croisement, intégration des impacts éventuels de l’introduction des tests APS sur l’organisation de la production, etc. Néanmoins, les investissements nécessaires à ces ajustements peuvent être conséquents et devront être anticipés par les laboratoires.

Pour conclure, notons que les acteurs de la santé vétérinaire devraient également connaître prochainement une vague de mise en conformité, à l’occasion de la mise à jour des annexes qui les concernent (4 et 5), qui n’avaient pas été modifiées depuis 1991. Ces changements s’ajouteront à ceux déjà nécessités par la nouvelle annexe 1.

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Jean-Denis Mallet

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Mickael VERGE

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Acronymes

APS Aseptic Process Simulation

BPF Bonnes Pratiques de Fabrication

CCS Contamination Control Strategy

EMA European Medicines Agency

GMP Good Manufacturing Practices

MFT Media Fill Test

OMS Organisation Mondiale de la Santé

PIC/S Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme

PUPSIT Pre-Use Post Sterilisation Integrity Testing

RABS Restricted Access Barrier System