L’une des raisons principales est le fait de pouvoir répondre plus efficacement aux exigences réglementaires, notamment sur les attendus d’Intégrité des Données (ou Data Integrity). En effet, l’utilisation de systèmes informatisés dans le but de générer un dossier de lot électronique contribue à renforcer le contrôle des données qu’il contient grâce à une récupération de données automatique au détriment des saisies manuelles qui peuvent engendrer des erreurs et/ou des incompréhensions par les différents intervenants (production/assurance qualité). Les systèmes informatisés permettent également de mettre en place des blocages et des “checks” afin de s’assurer qu’aucune donnée ne manque pour l’élaboration du dossier de lot électronique. De cette manière, il est également possible de séquencer et verrouiller la saisie des données de sorte d’avoir toujours la donnée à l’instant où elle a été générée et non pas saisie de manière postérieure, assurant ainsi la contemporanéité attendue. L’utilisation des dossiers de lots électroniques permet également une réactivité plus grande dans le cas d’apparition d’exceptions ou d’erreurs de saisie par exemple. Grâce à un accès en simultané aux informations du dossier de lot, il est plus facile d’agir et d’apporter les corrections nécessaires par les différentes parties prenantes tout en garantissant la sécurité des données et par conséquent la qualité du produit.

Un autre aspect important de l’utilisation des dossiers de lot électroniques réside en la reproductibilité des opérations par des données Master verrouillées. Grâce à l’utilisation de recettes standardisées pour chaque lot, les opérations de production sont donc répétées systématiquement dans le même ordre, ce qui permet de garantir une façon de faire unique quel que soit le lot.

L’utilisation de DLE dans le domaine pharmaceutique est également motivée par un autre aspect, celui de l’amélioration et de la fluidification des procédés de fabrication. Ceci est permis car le DLE peut être accessible en simultané par plusieurs opérateurs de production, ce qui rend possible le renseignement de différentes étapes de production qui se font en parallèle.

Un autre point important repose sur la diminution des temps des activités annexes aux activités de production, à savoir :

– Diminution des temps de revue : grâce aux DLE, les circuits de revue sont simplifiés, une gestion plus fluide est mise en place et permet aux différentes parties prenantes d’être notifiées dès que le DLE est prêt pour revu.

– Diminution du temps de libération : au lieu d’attendre la fin de la fabrication pour un dossier de lot papier avant de commencer la revue en vue de la libération du lot, il est tout à fait possible, grâce au DLE, d’initier cette revue en amont de la fin du lot sans pour autant interférer dans la fabrication du lot en cours.

– Diminution des temps de traitement des déviations : à l’aide des systèmes informatisés, les flux d’informations deviennent plus rapides et permettent de notifier aux différentes parties prenantes les actions à venir.

Certes, tous ces gains, vérifiés par les laboratoires qui ont opté pour le DLE, incitent à se lancer dans un projet de mise en place. Actuellement, bon nombre d’initiatives sont d’ailleurs stimulées par des programmes de digitalisation plus globaux. Dans la plupart des cas, le DLE est supportée par une application informatique du type MES (Manufacturing Execution System).

1. Pré-requis

Cependant, la mise en place d’un eBR/DLE demande un certain nombre de prérequis nécessaires à la bonne réalisation du projet. Ils peuvent être catégorisés de la manière suivante :

Humain

• Un changement d’état d’esprit “mindset” de tous les acteurs (opérationnels, qualité, management, référents process, IT, maintenance). Le DLE entraine une manière de fonctionner qui est généralement perçue, dans un premier temps, comme une perte de temps et une augmentation de contraintes car ce sont des habitudes et des automatismes qui sont supprimés. En particulier, la définition des Masters nécessite une construction plus délicate (ou perçue comme plus difficile) qu’un Master papier. Or, c’est bien tout le contraire, car au final, le DLE permet de gagner du temps en production, d’éviter des écarts d’intégrité des données “Data integrity” et de perte de données brutes…. De plus, la dématérialisation du Dossier Papier peut faire perdre la compréhension plus globale de l’ensemble des étapes de production. Un accompagnement adapté doit compenser en donnant aux utilisateurs une très grande appropriation de la navigation dans l’outil.
• Une formation des opérationnels et de la qualité qui devront utiliser le MES de la production à la libération du dossier de lot. Cette formation devra être aussi accompagnée d’une information aux équipes supports (HSE, Management, Maintenance …). Il y a un gros effort documentaire à prendre en compte qui n’est pas négligeable.

Process

• Avoir un process de fabrication le plus figé possible et éviter des demandes d’évolution et de correction constantes. Cela peut engendrer un surcoût et surtout une perte de confiance vis-à-vis des utilisateurs.
• Intégrer les données clés de maîtrise de processus, les CQA (Critical Quality Attributes) et CPP (Critical Process Parameters), notamment en assurant la participation des Experts Métiers ou SME (Subject Matter Experts) qualité produit et opérationnelle, référent processus, et les opérationnels dans les groupes de travail pour la définition des processus. Ces données clés devront être associées, par paramétrage sécurisé, à des tolérances validées pour permettre au système d’alerter lorsqu’un seuil est dépassé.
• Une standardisation du dossier de lot pour intégrer la revue par exception qui permet une revue du dossier de production assistée par les systèmes informatisés qualifiés. Seuls les écarts générés par les systèmes informatisés sont revus par le personnel opérationnel et la qualité.

Financier

• Une mise en place d’un MES a un coût et donc avoir un retour sur investissement (ou Return On Investment – ROI) significatif en termes d’intégrité des données, performance industrielle, revue de dossier de lot … : un business case doit être établi pour, si besoin, prioriser certains processus plus appropriés pour le passage sous DLE.
• Il s’agit également d’anticiper une forte demande d’expertise et des compétences peu communes, à la croisée entre production, qualité et informatique. Généralement ces ressources sont des prestataires de services qui peuvent être sollicité par plusieurs clients pour un même besoin. Le “staffing” de ces ressources est primordiale pour le bon déroulement du projet.

Technique

• Une infrastructure dédiée pouvant supporter le MES et permettre son accessibilité à tout moment et sans arrêt qui contraindrait la production. Cette infrastructure devra avoir une ou plusieurs redondances des serveurs pour garantir la disponibilité des données. Un effort de qualification est à prévoir pour ces installations.
• Un choix de la solution en fonction des différents acteurs du marché. Généralement le choix dépend de la complexité du processus et du budget alloué. Il existe plusieurs éditeurs de MES qui sont plus ou moins flexibles en fonction de la complexité du processus. Une étude au cas par cas ou bien une stratégie de groupe doit être étudiée avant la mise en place de l’eBR.
• La possibilité d’interfacer ou non les autres SI (ERP, SCADA, LIMS). Le dossier de production comporte des données de plusieurs SI, par exemple les courbes dans le SCADA, les résultats de laboratoire pour le LIMS ou encore les consommations de matières premières dans l’ERP. La communication entre les différents SI permettra d’optimiser la revue par exception et de gérer en temps réel la production.
• Permettre la maintenabilité et les évolutions futures du eBR en ayant des personnes aux compétences appropriées. Un dossier de production n’est pas figé dans le temps, il peut avoir des évolutions en fonction des différents changements associés. De ce fait, une équipe doit permettre de maintenir ce dossier et permettre les évolutions associées aux évolutions du processus.

Un eBR est un outil à multiples facettes : il peut servir à la fois d’outil de traçabilité, de guidance utilisateur, de contrôle de tolérance, de maîtrise de l’enchaînement d’étapes. Chacune de ces facettes nécessite un questionnement spécifique de la part de l’utilisateur final. Ces questions, si elles ne sont pas posées et répondues collectivement entre les parties prenantes de l’utilisation du système, risquent de mener à des difficultés (d’utilisation ou financières) lors de l’exploitation du système.

2. Points de vigilance

De notre expérience, nous recommandons d’anticiper les points clés suivants :

2.1 Une sélection de données à effectuer

La première clé d’entrée vers le monde de l’eBR est la donnée que l’on souhaite enregistrer. Le premier réflexe serait de prendre toutes les données aujourd’hui enregistrées dans le cadre de son activité, de les implémenter dans le système et de laisser sans préjuger si celles-ci seront in fine exploitées ou non au moment de l’utilisation du système. Chaque donnée enregistrée dans l’eBR fera l’objet de spécification, de modification technique et enfin de qualification. Chaque donnée excédentaire inutile aura un coût double sur l’eBR : à sa création, puis lors de son exploitation. La première étape avant de se lancer dans l’implémentation d’un eBR consiste donc à rationaliser les informations nécessaires à l’objectif porté par le système. Si l’objectif est de faire de la traçabilité de toutes les activités qui touchent au dossier de lot, alors il faudra faire le tri sur les données que l’on utilise aujourd’hui versus celles qui sont réellement nécessaires d’être tracées. Si l’objectif est de faire en plus de la revue par Exception, alors il faut effectuer une analyse de l’ensemble des paramètres à faire checker par le système et apposer un rationnel en face de chaque contrôle.

En somme, tout ce qui n’est pas nécessaire à l’objectif fixé dans le cadre de l’implémentation de l’eBR ne doit pas s’y trouver.

2.2 Une maintenance qui peut coûter cher

Un système informatisé dans un environnement GxP demande un niveau de contrôle important lors de ses évolutions. Chaque modification est soumise à une gestion du changement, des évaluations d’impacts potentiels et enfin une qualification (cf : qualification des SI (GMP Annex 11 (§2), FDA 21 CFR Part 820 (§820.70i), FDA 21 CFR Part 211 (§211.68a/b)). Toutes ces étapes ont un coût, parfois élevé, qu’il est bon de prendre en compte au moment de l’implémentation d’un eBR. Il faut donc réussir à trouver le bon équilibre entre contrôle nécessaire et contrôle de « convenance » lors de la mise en place de l’eBR afin de ne pas faire exploser les coûts et les volumes de maintenance à apporter pendant toute la durée de vie de l’eBR.

2.3 Un système qui détecte

Dans la plupart des mises en place d’eBR, le système est utilisé à la fois pour la traçabilité mais aussi pour la détection de dépassement de tolérances, de durées, d’ordre de déroulement d’activités, etc. Tous ces évènements n’ont pas forcément le même impact sur la fabrication du produit d’intérêt. Il faut donc trouver une méthode de hiérarchisation des évènements détectés par le système, sans quoi chaque évènement sera analysé de la même manière : soit de manière trop poussée (ce qui amène à une débauche d’énergie importante), soit de manière trop peu approfondie (ce qui peut amener à des failles dans le système qualité). Il convient donc de fixer ces règles puis de spécifier les besoins utilisateurs du système en ce sens. Enfin, lors du design de l’eBR, tous les scenarii ne peuvent pas être imaginés. La vie de la production va mettre en pratique la théorie et celle-ci va être mise sous observation soutenue grâce à l’eBR. De nombreux événements non captés jusqu’alors vont être remontés et vont donc devoir être évalués dans le cadre de l’utilisation de l’eBR. Il faut donc attendre une forte activité de détection d’événements lors de la mise en place. Cette volumétrie importante devrait être pondérée par un processus de gestion des évènements adapté et réfléchi en amont de son utilisation.

3. Conclusion

Pour conclure, la mise en place de l’eBR dispose de gains tangibles décrits ci-dessous :

• La baisse du temps de revue ou de libération car le système contrôle depuis le début de la production et alerte si une tolérance est dépassée. Ce gain sera assuré par la revue par exception. • L’augmentation de la la conformité à l’impératif d’intégrité des données qui est assurée par le contrôle du système qualifié à sa mise en place. Il y a une garantie de la fiabilité et de la traçabilité des données enregistrées.
• Les opérations de process sont cadrées par des instructions mais aussi par le système informatisé qui permet de guider aussi celuici. Cela permet de fiabiliser la réalisation des opérations. Une gestion des droits d’accès est effectuée à sa mise en place, ce qui permet de contrôler les actions liées au processus ou à la revue en fonction des formations réalisées.
• La baisse des anomalies liées aux données brutes. La digitalisation du dossier de lot permettra d’éviter des pertes de données brutes ou bien une contamination croisée entre deux lots.