Le travail en mode campagne permet de mutualiser les activités et donc de gagner du temps mais les risques sont alors partagés par tous les lots de la campagne ; les parties sous isolateur de la ligne de production se doivent d’être suffisamment fiables pour ne pas être obligé d’interrompre la campagne, à cause d’un incident qui nécessiterait l’ouverture de l’isolateur pour sa résolution (casse mécanique, désaccouplement, …). L’exploitation en mode campagne doit (au mieux) être prise en compte pour le choix/design de la remplisseuse. Ceci permettra d’avoir une machine capable de tenir les objectifs du nombre de lots à produire dans une campagne sans limitation de contraintes mécanique, de changement de format, de nombre de matériel/consommables pour le monitoring présent en début de campagne, … Les risques principaux liés à l’utilisation d’isolateurs sont rappelés dans les encadrés, ils ne sont pas spécifiques au mode campagne.

2. Comment passer en mode campagne ?

La durée de la campagne et le nombre de lots sont fondés sur la capacité industrielle souhaitée. La durée de la campagne correspond à la performance environnementale de l’enceinte close qui est validée par EMPQ (Environmental Monitoring Performance Qualification). Elle est validée par 3 exercices d’EMPQ réalisés pendant et à l’issue de 3 campagnes de la durée cible. L’activité “aseptique” (interventions) réalisée durant chacune de ces campagnes doit être représentative de l’activité “aseptique” nécessaire lors d’une campagne de production. Le nombre de lots d’une campagne est validé par 3 campagnes d’APS (Aseptic Process Simulation) initiales comportant (ou représentant) le nombre de lots souhaité. L’activité “aseptique” réalisée durant chacune de ces campagnes doit être représentative de l’activité “aseptique” qui sera réalisée lors d’une campagne de production. L’activité “aseptique” des APS sera supérieure à l’activité “aseptique” réalisable sur un lot de production (nombre pour chaque type d’interventions). Lors de la validation initiale de la durée et nombre de lots, les APS et EMPQ sont généralement réalisés conjointement. En théorie, deux méthodes sont envisageables : méthode en 1 fois ou méthode par itération. Prenons l’exemple d’une machine dont le circuit de remplissage est nettoyable et stérilisable en place et dont l’objectif dicté par la capacité industrielle serait d’opérer des campagnes de 9 lots sur une durée de 22 jours. Voir figure 3. Les figures 4 et 5 montrent l’enchainement des différentes activités permettant de réaliser les validations dans chacune des méthodes. En APS, les CIP (Cleaning In Place) et SIP (Sterilization In Place) entre 2 “lots” d’APS ne sont pas réalisés, seule la déconnexion, reconnexion du circuit de remplissage est réalisée.

Notons que si la machine comporte un circuit de remplissage à usage unique, on pourra choisir :

– de remplacer/jeter le circuit de remplissage entre chaque “lot” d’APS pour évaluer l’impact des manipulations de montage et de démontage sur l’environnement de l’isolateur ;

– ou simplement de déconnecter et reconnecter le même circuit ; ce en fonction de la complexité et du risque lié aux manipulations.

3. Méthode “en 1 fois”

Elle permet de valider directement la cible, et à priori peut paraitre plus rapide. Il faut cependant prendre en compte une phase “d’apprentissage” de la machine pendant laquelle les pratiques de réglage ne seront pas optimisées et conduiront à des interruptions de la campagne à la suite d’un incident nécessitant l’ouverture de l’isolateur pour sa résolution. La validation par la méthode “en 1 fois” ne pourra être établie que par la réalisation consécutive de 3 campagnes de 22 jours de remplissage de 9 lots de Media ce qui parait difficilement atteignable du “premier coup” (risque d’interruption de campagne comme cité ci-dessus). Pendant toute cette période, aucun lot commercial ne peut être produit.

4. Méthode “par itération”

Elle permet :

– de réaliser les lots de validation de produit plus rapidement,

– de soumettre plus rapidement aux autorités,

– de réduire l’impact des “casses” (ou interruptions sans redémarrage immédiat possible) campagne prématurées sur le plan de production des premières années.

Dans cette méthode “par itération”, les APS de routine sont utilisés pour permettre d’établir les données nécessaires à l’augmentation de la durée de campagne et du nombre de lots. Sachant qu’un APS de routine est réalisé tous les 6 mois, il ne faut pas plus d’un an et demi pour implémenter une augmentation de la durée de campagne et du nombre de lots. De plus, si la stratégie d’augmentation du nombre de lots et de durée de campagne est soumise en même temps que la soumission initiale, la simple transmission des nouvelles données permet de mettre en application sans besoin de réponse préalable des autorités.

5. Comment documenter en mode campagne ?

Dossier de campagne versus dossier de lot. Des données générées en mode campagne étant “partagées” par plusieurs lots, il est (d’expérience) plus facile d’organiser la documentation en différents dossiers. Le dossier de lot regroupera les données spécifiques au lot et le dossier de campagne regroupera l’ensemble des données partagées par tous les lots d’une même campagne. Les données compilées dans le dossier de campagne sont celles correspondant aux activités jaunes. Les données compilées dans le dossier de lot sont celles correspondant aux activités orange (1 dossier par lot).

Les données liées à l’isolateur lui-même pendant la durée de la campagne (nombre de lots, durée, connexions d’équipements, monitoring environnemental, pressions, température, …) sont liées au dossier de campagne de même que les résultats des tests d’intégrité des gants. Aucun lot produit dans une campagne ne pourra être libéré sans que le dossier de campagne ne soit complet et conforme.

6. La gestion des imprévus

Et comme tout ne se passe pas toujours sans incident, il faut anticiper les comportements à adopter en cas d’évènements particuliers qui pourraient remettre en cause l’asepsie de l’isolateur :

• gant troué, chute porte RTP (Rapid Transfer Port),

• fuite de liquide lors du Clean In Place (Nettoyage en place),

• fuite d’air, • “découvrement” de surfaces “moins exposées” à l’H2 O2 ,

• toute altération des conditions de pression-températurehumidité pouvant affecter l’environnement de l’isolateur,

• etc

Pour chacun des cas envisagés, un arbre décisionnel devra être élaboré pour pré analyser les pistes de causes et les conséquences sur le lot et/ ou la campagne (spécifier si des prélèvements supplémentaires sont à réaliser, si la campagne doit être arrêtée, …) Ceci évitera les risques suivants :

• Ne se poser des questions que lorsque l’évènement arrive ;

• Répondre différemment à chaque occurrence ;

• S’apercevoir que l’on aurait voulu réaliser un prélèvement que l’on ne peut plus faire.

Conclusion

Le mode campagne permet la rentabilisation rapide d’une ligne sous isolateur, sans dégradation de la Qualité des unités produites. Il permet de produire plus et limite le vieillissement des élastomères par une fréquence moindre d’exposition à l’H2 O2 . Le mode campagne n’est pas un concept futuriste, il est employé depuis longtemps dans de nombreux sites et a démontré son efficacité.